综述：非小细胞肺癌肿瘤微环境中RORγt?抗原呈递细胞的调控机制与功能

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Regulatory Mechanisms and Functions of RORγt? Antigen-Presenting Cells in the Tumor Microenvironment of Non-Small Cell Lung Cancer

非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗异质性源于TME中RORγt相关APC程序的动态调控，其通过Th17轴影响抗肿瘤免疫。研究提出TME信号-RORγt相关APC程序-Th17轴的整合框架，区分了确证性RORγt+ APC与推断性相关状态，并解析了缺氧/乳酸、脂质配体等代谢与分子信号对APC功能分化的调控机制，为阶段特异性生物标志物开发及RORγt靶向治疗提供理论依据。

　　

谭青泽|张伟松|王一豪|王浩|郭荣琪|朱浩|应东旭|李叶婷|李霞|宋建祥

南通大学第六附属医院胸外科，中国江苏省盐城市盐城第三人民医院，邮编224000

摘要

非小细胞肺癌（NSCLC）在不同阶段和生物标志物下对免疫治疗的反应存在异质性，这凸显了定义肿瘤微环境（TME）回路的重要性，这些回路决定了免疫激活、空间组织以及适应性抵抗。除了经典的抗原呈递细胞（APCs）外，还有一类新兴的MHC-II?、表达RORγt的APCs，包括第3组先天淋巴细胞（ILC3s）、胸腺外AIRE?细胞（eTACs）和类似DC的细胞群，它们存在于屏障组织和淋巴组织中，影响着类型3免疫、Th17细胞的分化、免疫耐受以及三级淋巴组织（TLS）的生物学特性。目前对人类NSCLC中真正RORγt? APCs的表型和功能特征的研究仍然有限，许多肿瘤来源的信号更可能反映了与RORC相关的、偏向类型3的APC程序，而非确凿的RORγt?身份。

在这篇基于假设的综述中，我们将RORγt相关的APC生物学、Th17细胞的可塑性以及NSCLC的免疫生物学结合起来，提出了一个“TME信号传导–RORγt相关APC程序–Th17轴”的概念。为避免术语混淆，我们采用了一个基于证据的框架来区分真正的RORγt? APCs和推断出的RORγt相关状态，并使用基于模块的描述符来描述功能差异（如APC程序偏向类型3或偏向免疫耐受/TLS）。我们进一步探讨了细胞因子–趋化因子模块（尤其是CCR6–CCL20）以及空间TLS微环境如何将APC程序与Th17细胞的定位和下游CD8? T细胞免疫联系起来，同时强调了这种关系的双向性（既支持免疫也促进肿瘤生长）。

最后，我们提出了两个可能的调控机制：缺氧–乳酸/腺苷以及脂质–配体对RORγt配体结合域的调节，这些机制可能重塑抗原呈递和类型3免疫反应。我们提出了几个具有转化意义的假设，包括RORγt激动剂的作用、TME的重塑，以及基于微创检测的恶性胸腔积液中的生物标志物分析，这些都需要在分层明确的人类NSCLC队列中进行验证。

引言

NSCLC占肺癌病例的85%以上，由于临床异质性和早期症状的非特异性，该疾病通常在晚期才被诊断出来（Siegel等人，2021年；Bray等人，2024年）。尽管基于PD-1/PD-L1的免疫疗法改变了可切除和晚期NSCLC的治疗方式，但持久的治疗效果仅限于部分患者，原发性无应答和获得性耐药性仍然限制了长期疾病控制（Brahmer等人，2023年；Forde等人，2022年；Garassino等人，2023年；Heymach等人，2023年；Reck等人，2021年）。在晚期/转移性疾病中，长期疗效仍然有限：在接受一线化疗免疫疗法的未选择人群中，5年总生存率约为19%（KEYNOTE-189研究）；而在接受双检查点阻断治疗的PD-L1阳性患者中，这一比例约为19–24%（CheckMate-227研究）；而PD-L1高表达亚群在接受PD-1单药治疗时，5年生存率可达31.9%（KEYNOTE-024研究）。在可切除疾病中，新辅助/围手术期化疗免疫疗法在关键试验中改善了病理反应和无事件生存率（例如CheckMate-816；AEGEAN研究），但仍有大量患者存在残余病灶并面临复发风险，这表明治疗效果存在持续的异质性。这些挑战促使我们更清晰地了解抗肿瘤免疫是如何在不同TME状态下启动、维持和功能受限的，以期改进分层和治疗效果。

抗肿瘤免疫的启动和维持依赖于APC网络，包括树突状细胞（DCs）、巨噬细胞和B细胞，它们捕获、处理并呈递肿瘤抗原，从而启动和维持细胞毒性T细胞反应（Kumar等人，2025年）。最近的研究强调了屏障组织和次级淋巴器官中存在非经典的抗原呈递细胞群，这些细胞直接表达RORC/RORγt，并具有APC模块功能（例如MHC-II相关的抗原处理和共刺激作用）——我们将其称为真正的RORγt? APCs。已报道的例子包括第3组先天淋巴细胞（ILC3s）、胸腺外AIRE?细胞（eTACs）和类似DC的细胞群（Abramson等人，2023年）。值得注意的是，许多肿瘤数据集更支持与RORC相关的、偏向类型3的APC程序，而没有直接证明RORγt的表达；这类信号最好被描述为推断出的RORγt相关状态，而非确认的RORγt? APC身份。在某些肿瘤环境中，与RORC相关的免疫细胞群和类型3/Th17相关的特征与三级淋巴组织（TLS）及临床结果有关，但人类NSCLC中真正RORγt? APCs的表型和功能特征研究仍然有限。NSCLC TME中是否存在类似的细胞群，它们如何受到TME信号的影响，以及它们如何影响类型3免疫和治疗反应，这些问题仍然悬而未决。在这篇基于假设的综述中，我们综合现有证据，提出了一个“TME信号传导–RORγt相关APC程序–Th17轴”的概念框架。这是一篇定性的、基于证据的综述；未进行元分析。我们根据操作定义和证据层次对文献进行了组织，并将模型组成部分和转化意义作为假设提出，除非有直接的人类NSCLC数据支持。

由于TME可以通过细胞因子、基质和代谢因素重塑APC程序，RORγt相关的APC程序成为调节NSCLC中类型3免疫的一个可验证的假设方向。然而，特别是在分层明确的人类队列中进行直接验证仍然有限。因此，我们综合了现有证据，定义了术语和证据层次，并概述了机制研究和临床转化的优先事项。

经典APC家族

经典的抗原呈递细胞（DCs、巨噬细胞和B细胞）通过三种核心机制调节抗肿瘤免疫：抗原摄取、处理和MHC-II限制的抗原呈递；共刺激信号（如CD80/CD86）来调控T细胞的激活；以及根据环境差异产生的细胞因子/趋化因子，将微环境信号与适应性免疫极化联系起来。其中，DCs具有独特的潜能，能够激活幼稚T细胞并促进

APC程序偏向RORγt的相关髓系APC状态

在本综述中，“APC程序偏向RORγt的相关髓系APC状态”指的是那些保持相对稳定的抗原呈递程序（MHC-II机制，伴有环境依赖的共刺激作用），同时表现出偏向类型3的程序，可能支持Th17细胞的极化的髓系细胞群。例如，cDC3和巨噬细胞群体具有IL-23/STAT3相关的偏向类型3的程序，可能促进类型3细胞因子的产生；这些髓系状态中的直接RORC/RORγt表达应该

TME信号传导

NSCLC的TME是一个动态的信号生态系统，从原发肿瘤延伸到特殊微环境（如恶性胸腔积液（MPE）——肿瘤内在的程序和宿主反应共同决定了免疫组成和功能（Aerts等人，2014年；Khosravi等人，2024年）。最近的机制研究进一步说明了这一点：XRN2通过EGFR信号磷酸化促进EMT/转移表型，而Wnt/β-连环蛋白通路的激活可以驱动

“TME信号传导–RORγt相关APC–Th17轴”的代谢重编程调节

肿瘤免疫逃逸的一个核心机制是APC亚群的功能障碍。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓系来源的抑制细胞（MDSCs）、癌相关纤维细胞（CAFs）、前列腺素E?（PGE?）、TGF-β、腺苷信号、缺氧驱动的CAF以及酸性微环境中的乳酸积累都被证明可以通过HIF-1α、IL-10和PD-L1等途径抑制APC的成熟和抗原呈递；其潜在机制已逐渐明朗（Naethke等人，2024年）

结论与未来展望

RORγt? APC家族的出现为理解NSCLC TME中的免疫调节提供了新的概念框架，这一框架主要基于临床前和跨肿瘤的证据，但直接在人类NSCLC中的验证仍然有限。传统上关于APC介导的抗肿瘤机制的研究主要集中在TME信号如何影响抗原呈递和随后的T细胞分化，为探索RORγt? APC相关状态提供了理论基础；

关键观点

在这篇综述中，我们重点关注NSCLC，整合了TME来源的脂质介质、RORγt? APC亚群和Th17效应程序的数据，而不是提供Th17生物学或RORγt药理学的通用概述。虽然临床前研究一致表明RORγt依赖的类型3免疫对不同的免疫结果有影响，但直接将RORγt? APC表型与NSCLC中的免疫治疗结果联系起来的临床证据仍然零散。

伦理批准与参与同意

不适用。

资助

本研究得到了以下项目的支持：

1.江苏省实践创新计划SJCX24_2060

南通大学2023年学术研究项目（盐城第三研究所专项项目）YXY-Z2023008

2023年南通大学临床医学专项研究基金项目（2023JZ022

2021年江苏省卫生健康委员会医学研究指导项目（Z2021087

2024年盐城市重点研发计划（社会发展）指导项目

CRediT作者贡献声明

谭青泽：概念构思（负责人），方法学（负责人），文献检索（负责人），数据整理（负责人），正式分析（负责人），验证，可视化（负责人），初稿撰写（负责人），审稿与编辑。张伟松：概念构思（协助），方法学（协助），文献检索（协助），数据整理（协助），正式分析（协助），验证，可视化（协助），初稿撰写（协助），审稿与编辑。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

无声明。

保证人与责任声明

保证人：宋建祥（主要负责人）和李霞（共同保证人）对整个研究的完整性负责，包括工作的准确性和对证据层次框架的遵守。

所有作者均符合ICMJE的作者资格标准，已阅读并批准最终稿件，并同意对工作的所有方面负责。

作者贡献

所有作者参与了研究构思、文献综述、图表设计及关键修订工作

谭青泽：南通大学医学院硕士生，专注于NSCLC免疫学，特别是RORγt相关APC程序和单细胞/空间分析；同时探索基于超声弹性成像的淋巴结评估技术。