Cell研究发现MYC的新功能，帮助肿瘤实现免疫逃逸

　　

MYC蛋白是许多肿瘤中的致癌驱动因子。相对于正常组织，人类肿瘤中的MYC表达水平升高。它通过与DNA结合调控多种蛋白的表达，导致肿瘤生长失控。

然而，还有一个关键问题始终未得到解答：高MYC活性的肿瘤如何逃避机体免疫防御？尽管MYC驱动的肿瘤迅速生长，却常常能逃脱免疫系统的追踪。

维尔茨堡大学和麻省理工学院的研究人员近日发现，MYC除了传统的转录调控功能外，还能通过与新生RNA结合来帮助肿瘤实现免疫逃逸。

这项研究成果于1月22日发表在《Cell》杂志上，为现有癌症疗法的改进以及新疗法的开发开辟了新途径。

研究人员发现，MYC蛋白具有双重功能。除了已知的与DNA结合并激活促生长基因外，它还能在细胞处于应激状态时改变其功能。

当肿瘤快速生长时，在混乱的条件下，MYC承担了一种新功能：它与新形成的RNA分子结合，而不是与DNA结合。

这种与RNA的结合有着深远的影响：多个MYC蛋白形成密集簇状结构（即多聚体），其功能类似于分子凝聚体。这些“液滴”作为集合点，吸引其他蛋白质，特别是外切体复合物（exosome complex），并将其集中于一处。

随后，外切体复合物以高度靶向性的方式降解细胞废物，主要是RNA-DNA杂合体。作为基因活性缺陷的产物，这些杂合体通常在细胞内充当警报信号，告诉免疫系统“这里出问题了”。

这正是MYC伪装功能发挥作用的地方。通过促进RNA-DNA杂交体的降解，它在激活免疫防御之前关闭了警报信号。因此，下游的信号链根本无法启动，免疫细胞也就无法发现肿瘤。

MYC蛋白包含四个RNA结合区域（RBRI–IV）。研究人员进一步发现，RBRIII促进MYC多聚化，对招募外切体至R环至关重要。

值得注意的是，这个区域并不是MYC促进生长功能（即与DNA结合的能力）所必需的。因此，MYC的两种功能——驱动肿瘤生长和欺骗免疫系统——在机制上是完全独立的。

在后续实验中，研究人员对MYC蛋白的RNA结合区域进行改造，使其无法借助外切体阻断报警通路。在动物模型实验中，这一改造的结果令人印象深刻。

通讯作者、维尔茨堡大学的Martin Eilers教授表示：“携带正常MYC的胰腺肿瘤在28天内增大了24倍，而携带缺陷型MYC蛋白的肿瘤在同一时期内缩小了94%，但前提是动物的免疫系统完好无损。” 

这些研究结果为癌症治疗开辟了大有前景的新途径。之前试图完全阻断MYC的研究已被证明不可行，因为这种蛋白质对健康细胞同样重要。此次新发现的机制提供了一个更精准的靶点。

“未来的药物无需完全关闭MYC，只需特异性抑制其与RNA的结合，” Eilers解释说。“这可能会保留其促进生长的功能，但会解除肿瘤的隐形保护罩。”这样，肿瘤就会再次暴露于免疫系统面前。

不过，这位科学家也提醒，相应疗法距离上市仍需时日。下一步需明确免疫刺激性的RNA-DNA杂合体是如何被运送出细胞核的，以及MYC的RNA结合如何影响肿瘤的局部环境。