《Frontiers in Pharmacology》：The role of probiotics in modulation of the gut-brain axis: a prospective therapy for depression and mood disorders
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本综述系统阐述了益生菌通过肠脑轴（Gut-Brain Axis）调控抑郁症（MDD）病理生理过程的最新进展。文章深入剖析了肠道菌群失调如何通过免疫（如TNF-α, IL-6）、代谢（SCFAs, 5-HT）、内分泌（HPA轴）及神经（ENS, ANS）等多条通路影响中枢神经系统，并总结了特定益生菌株（如Bifidobacterium, Lactobacillus）在临床前及临床研究中展现出的抗抑郁潜力，为开发新型微生物靶向疗法提供了理论依据。
1 引言
重度抑郁症（MDD）是一种致残性精神疾病，全球发病率约6%，其风险因素包括性别、吸烟、肥胖、睡眠剥夺等，这些因素可触发慢性炎症和应激反应。传统抗抑郁药靶向单胺类神经递质代谢，但存在疗效不一和胃肠道副作用等问题。近年研究发现，MDD与肠道菌群通过肠脑轴的双向通信密切相关，肠道菌群失调可能通过诱导炎症、扰乱神经活性物质代谢和导致HPA轴功能紊乱参与MDD发病。益生菌作为活的微生物，当其以足够剂量施用时能对宿主健康产生益处，某些被称为“精神益生菌”的益生菌株显示出改善精神健康的潜力，为MDD管理提供了新的治疗视角。
2 MDD中改变的脑-肠-微生物组轴
人类胃肠道栖息着约3.8 × 1013个细菌细胞。肠脑轴的双向通信至少依赖四条相互依存的途径：免疫通路（通过炎症细胞因子）、代谢通路（涉及短链脂肪酸SCFAs、色氨酸TRP等）、内分泌通路（主要通过HPA轴激素）以及神经连接（涉及肠神经系统ENS和自主神经系统ANS）。MDD的发病机制复杂，功能失调的脑-肠-微生物组轴备受关注，其中肠道菌群失调、免疫系统失调、神经活性物质代谢紊乱以及HPA轴、ANS和ENS的功能障碍相互交织。
2.1 肠道菌群失调
健康个体肠道菌群主要由厚壁菌门和拟杆菌门主导。MDD患者通常表现出肠道微生物多样性降低和分类组成改变，例如粪杆菌属、双歧杆菌属等有益菌减少，而与促炎相关的菌群如Eggerthella增加。菌群失调可通过减少SCFAs产生、增加肠道通透性（允许内毒素如LPS进入血液引发慢性炎症）、影响神经活性物质（如单胺类神经递质）代谢等方式参与MDD病理过程。
2.2 免疫系统失调
肠道免疫系统是维持肠道稳态的关键。MDD中，有益菌减少导致对有害病原菌的抑制减弱，引发促炎状态，表现为血液中促炎细胞因子（如TNF-α, IL-6）水平升高。这种免疫失调通过微生物-神经元-免疫轴与神经系统相互作用：细胞因子可激活HPA轴，刺激迷走神经传入纤维，或通过受损的血脑屏障（BBB）直接进入中枢引起小胶质细胞激活和神经炎症，最终影响神经可塑性和神经元存活，导致抑郁症状。
2.3 神经活性物质紊乱
MDD涉及多种神经活性物质的代谢紊乱。
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短链脂肪酸（SCFAs）：如丁酸盐、丙酸盐，由肠道菌群发酵膳食纤维产生，对维持肠道屏障完整性、调节免疫和神经系统功能至关重要。MDD患者肠道SCFAs水平常降低。
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脑源性神经营养因子（BDNF）：参与神经发生和可塑性。MDD患者海马等脑区BDNF表达降低，而中脑腹侧被盖区（VTA）-伏隔核（NAc）通路BDNF升高可能与抑郁相关。慢性炎症可导致海马BDNF下降。
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色氨酸（TRP）：5-羟色胺（5-HT）的前体。MDD患者血浆TRP水平降低。在促炎状态下，吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）活性增强，使TRP更多地向犬尿氨酸（KYN）途径代谢，导致神经毒性产物喹啉酸（QA）增加和神经保护性产物犬尿喹啉酸（KYNA）减少，同时减少5-HT合成。肠道菌群也直接参与TRP代谢。
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多巴胺（DA）：与快感缺失（Anhedonia）密切相关。MDD患者中脑边缘多巴胺系统功能下调，慢性炎症也可损害多巴胺能神经传递。
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谷氨酸（Glu）和γ-氨基丁酸（GABA）：MDD患者前额叶皮层等脑区Glu和GABA水平降低。
2.4 下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴紊乱
应激反应系统HPA轴在MDD中通常过度激活，表现为皮质醇水平升高、负反馈机制受损。肠道菌群影响HPA轴的发育和激活。促炎因子如IL-6可刺激HPA轴激活。皮质醇与炎症介质相互作用可增强海马中TRP代谢关键酶TDO和IDO的表达。MDD患者前额叶皮层和海马中盐皮质激素受体（MR）和糖皮质激素受体（GR）表达下调。益生菌干预显示可上调MDD小鼠的MR和GR表达。
2.5 自主神经系统（ANS）和肠神经系统（ENS）在MDD中的作用
ANS（包括交感神经SNS和副交感神经PNS）和ENS是连接大脑和肠道的重要神经通路。MDD与自主神经功能失衡（交感活性增强，副交感活性减弱）有关。迷走神经（VN）张力降低与抑郁相关，迷走神经刺激（VNS）已被美国FDA批准用于治疗难治性MDD。ENS被称为“第二大脑”，其发育和功能受肠道菌群调节，特别是与5-HT信号有关。菌群可通过刺激Toll样受体2（TLR2）等机制影响ENS。
3 通过脑-肠-微生物组轴治疗MDD的潜在益生菌
多种益生菌株在动物模型和临床试验中显示出抗抑郁潜力。
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长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）：如R0175、NCC3001、1714等菌株，可改善抑郁样行为、炎症反应和生活质量，并调节脑部对情绪刺激的反应。
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婴儿双歧杆菌（Bifidobacterium infantis）：如35624、CCFM687菌株，能 normalize HPA轴活性、调节单胺类神经递质、增加BDNF表达、减轻神经炎症。
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短双歧杆菌（Bifidobacterium breve）：CCFM1025菌株具有抗抑郁样作用，可改善肠道菌群、增加SCFAs和5-HT、降低炎症细胞因子、调节HPA轴，并在MDD患者临床试验中改善精神及胃肠道症状。
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假小链双歧杆菌（Bifidobacterium pseudocatenulatum）：CECT7765菌株在应激和肥胖模型中能改善HPA轴亢进、菌群失调和神经内分泌指标。
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青春双歧杆菌（Bifidobacterium adolescentis）：某些菌株能产生GABA，并减少炎症细胞因子，增加BDNF表达。
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鼠李糖乳酪杆菌（Lacticaseibacillus rhamnosus）：如zz-1、KY16、GG、HN001等菌株，通过调节菌群、改善肠道屏障、影响5-HT合成、减轻神经炎症、调节HPA轴等多种机制发挥抗抑郁作用，并在学生和孕产妇人群中显示有益效果。
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植物乳植杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）：如PS128、299v等菌株，在动物和临床研究中能缓解抑郁症状、改善睡眠、调节犬尿氨酸代谢途径。
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罗伊氏粘液乳杆菌（Limosilactobacillus reuteri）：如8008、3等菌株，可改善肥胖相关抑郁样行为、肠道菌群组成，并影响5-HT代谢。
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瑞士乳杆菌（Lactobacillus helveticus）：NS8菌株能缓解内源性抑郁模型的行为异常、HPA轴亢进，并调节神经递质。
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副干酪乳酪杆菌（Lacticaseibacillus paracasei）：PS23菌株（活菌或灭活）可逆转皮质酮诱导的抑郁样行为，调节海马单胺类和神经营养因子。
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粘膜粘液乳杆菌（Limosilactobacillus mucosae）：NK41菌株能改善菌群失调、肠道屏障功能，并具有神经保护作用。
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开菲尔粒乳杆菌（Lentilactobacillus kefiranofaciens）：CGMCC2809菌株可改善抑郁样行为、调节HPA轴和5-HT水平。
3.13 下一代益生菌
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普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）：重要的丁酸盐生产者，具有抗炎特性，其减少与MDD严重程度相关，补充可改善应激诱导的行为和生理变化。
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阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）：可降解粘蛋白并产生SCFAs，补充能改善抑郁样行为，调节5-HT信号。
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丁酸梭菌（Clostridium butyricum）：产生丁酸盐，补充在动物和临床研究中显示抗抑郁潜力，尤其对难治性抑郁症患者。
4 益生菌干预的补充方法
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益生元（Prebiotics）：如低聚果糖（FOS）和低聚半乳糖（GOS），可促进有益菌生长和代谢物产生，但单独使用对抑郁症状的改善效果临床证据不一。
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合生元（Synbiotics）：益生菌和益生元的组合，可能比单独使用更有效，一些研究显示其能增强抗抑郁药疗效。
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后生元（Postbiotics）：包括灭活菌体、细胞成分或代谢产物，在临床前研究中显示通过调节菌群、SCFAs、神经活性物质和神经炎症等途径发挥抗抑郁作用，但临床证据尚缺乏。
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粪菌移植（FMT）：将健康供体的粪便菌群移植给患者，旨在重建健康的肠道微生态。初步研究显示其对改善抑郁症状有潜力，但长期安全性和标准化仍是挑战。
5 局限性与关键点
当前研究存在样本量小、益生菌配方/剂量/疗程异质性大、动物模型差异、缺乏长期随访、人群菌群差异影响普适性以及多菌株制剂中特定菌株贡献难以区分等局限性。未来需采用方法学更严谨的研究，阐明菌株特异性机制，并进行结合机制终点的稳健临床试验，评估长期安全性和有效性。
6 结论与展望
肠脑轴通过免疫、代谢、内分泌和神经通路的复杂相互作用在MDD的发生发展中起核心作用。特定益生菌株，尤其是双歧杆菌属和乳杆菌属，可通过恢复菌群组成、抑制炎症、增强神经活性物质代谢、减轻HPA轴过度活跃和促进神经可塑性来缓解抑郁症状。一些菌株甚至显示出与常规抗抑郁药相当的疗效。然而，现有临床证据仍受限于样本量、制剂异质性和研究设计差异。未来研究应优先开展大规模、多中心、前瞻性试验，并探索益生菌与抗抑郁药联合使用的组合方案。
