《Frontiers in Immunology》：Structural-activity relationship of Lycium barbarum polysaccharides in immunomodulation: integrating molecular insights with target identification for therapeutic development
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本综述系统整合了枸杞多糖（LBP）结构与免疫活性关系的最新进展，深入剖析了分子量（MW）、单糖组成（如阿拉伯糖Ara、半乳糖Gal）、糖苷键类型等关键结构参数如何通过模式识别受体（PRRs）、STAT1/STAT6、NF-κB、Notch等信号通路调控巨噬细胞极化、树突状细胞成熟及T细胞分化，并阐述了其通过肠道菌群-免疫轴发挥间接免疫调节作用的机制，为开发标准化、高靶向性的LBP免疫调节剂提供了理论框架与实践路径。
枸杞多糖的结构特征
枸杞多糖（LBP）是一类由多种单糖通过糖苷键连接而成的大分子物质，其独特的生物活性很大程度上取决于其复杂的结构特征。这些特征主要包括分子量（MW）、单糖组成及摩尔比、糖苷键类型与序列、链构象以及分支模式等。为了系统表征这些复杂的结构参数，需要结合多种先进的分析技术。例如，分子量及其分布通常采用高效凝胶渗透色谱（HPGPC）进行分析；单糖组成可通过气相色谱（GC）或高效液相色谱（HPLC）测定；而关于糖苷键类型和主链构象的详细信息，则常通过核磁共振（NMR）光谱、质谱（MS）和傅里叶变换红外（FT-IR）光谱等技术来阐明。
分子量
分子量是LBP最重要的理化参数之一，它直接影响多糖的溶解度、空间构象、受体结合能力以及体内代谢命运。LBP分子量的测定主要依赖于色谱技术结合各种检测器。常用方法包括凝胶渗透色谱（GPC）、高效凝胶渗透色谱（HPGPC）和尺寸排阻色谱（SEC），通常与示差折光检测器和多角度激光光散射（MALLS）联用。研究表明，LBP并非单一分子量的物质，而是具有不同聚合度的多糖链的复杂混合物，其分子量范围很广，可从数十kDa跨越至数千kDa。这种显著的差异主要归因于原材料来源、提取方法和纯化工艺的不同。
单糖组成
单糖组成是决定LBP生物活性的基本因素。LBP是一种杂多糖，由阿拉伯糖（Ara）、半乳糖（Gal）、鼠李糖（Rha）、木糖（Xyl）、甘露糖（Man）和葡萄糖（Glu）等多种单糖通过糖苷键连接而成。半乳糖醛酸的存在也表明LBP中含有酸性多糖成分。需要强调的是，具体的单糖组成和摩尔比因枸杞品种、提取方法、纯化工艺和分析技术的不同而存在显著差异。尽管如此，免疫活性较强的LBP组分中通常富含阿拉伯糖和半乳糖，提示这两种单糖构成了其活性的重要结构基础。
化学结构
LBP并非单一的化学实体，而是一类结构复杂、高度异质性的酸性杂多糖。它们常与蛋白质形成共价复合物，如糖蛋白或蛋白聚糖，在化学组成和结构框架上表现出显著的多样性。LBP精确化学结构的解析依赖于结合各种化学方法和现代仪器技术的综合策略。尽管多糖结构分析存在技术挑战，但在表征特定LBP组分方面已取得显著进展。例如，研究发现某些LBP组分具有以→4)-β-Galp-(1→或→3,4)-α-Arap-(1→等糖苷键为特征的主链结构。值得注意的是，LBP的化学结构因植物来源和制备方法的不同而有很大差异。
影响枸杞多糖结构的因素
提取方法的影响
越来越多的证据表明，提取方法的选择不仅影响多糖的得率，而且深刻改变其精细化学结构，从而导致生物活性的显著差异。热水提取（HWE）是提取LBP最经典、应用最广泛的方法，但长时间加热可能导致糖苷键随机水解，造成分子量下降。研究表明，提取条件是塑造多糖结构的关键因素。例如，热水提取通常产生以α-1,4-D-半乳糖醛酸为主链、侧链由鼠李糖、阿拉伯糖和半乳糖组成的果胶样多糖；而碱提取能更好地保留分支结构，获得分子量和蛋白质含量更高的多糖；酸提取则常导致侧链降解，获得分子量较低、结构更简单的多糖。此外，超声波辅助提取（UAE）、酶法提取、微波辅助、亚临界水法和冻融法等技术也应用于LBP提取，这些方法通过独特的机制提高提取效率，但不可避免地会改变所得多糖的一级结构和高级构象。微生物发酵是另一种高效的提取方法，它利用特定微生物分泌的胞外酶降解植物细胞壁，促进胞内多糖的释放。发酵不仅能提高提取率，还能通过改变结构特征（如降低分子量、改善分子均一性）来增强多糖的功能特性。
产地的影响
地理起源是影响植物次生代谢物的关键因素，大量证据表明不同产地的LBP存在可识别的结构差异。例如，研究成功利用酸水解指纹图谱结合化学计量学分析区分了中国宁夏、新疆、甘肃和青海的LBP。然而，关于产地对LBP核心结构影响的研究结论并不完全一致。有研究指出，尽管不同产地LBP的得率和生物活性存在差异，但其基本分子结构高度相似。另有研究认为，物种对LBP结构的影响远大于地理起源，这意味着LBP的基本结构骨架很可能受遗传性状严格调控，不易被环境因素根本改变。综合分析表明，虽然LBP的宏观特征（如主链结构）在物种内可能相对保守，但更精细的结构特征——包括分子量分布、分支度、侧链组成、末端残基以及不同多糖组分的相对比例——很可能受到产地气候和土壤条件的适应性影响。
免疫调节活性的结构-活性关系
分子量
免疫调节活性并非多糖的固有属性，而是从根本上受其分子量这一关键结构决定因素的调控。分子量如同一个生物开关，通过多种 distinct 机制精细调节免疫反应的强度和性质。它主要影响多糖的空间构象和溶解度，从而调节其被免疫细胞上模式识别受体的识别。存在一个最佳分子量范围以实现最大活性，偏离此范围会导致效应减弱。研究表明，LBP不同分子量范围的组分在免疫调节效应上表现出显著差异，呈现出复杂的非线性关系。例如，超滤分离得到的高分子量（HMW, >10 kDa）组分在增强RAW 264.7巨噬细胞活力和增殖方面显著优于低分子量（LMW, <10 kDa）组分。然而，最佳的免疫调节活性似乎存在于特定的中等分子量范围内。有研究报道，分子量在1×105~ 3×105Da的LBP具有最强的免疫刺激活性，而当分子量低于10 kDa时，活性显著减弱。这种现象的潜在机制可能是适中的分子尺寸有利于与免疫细胞上的模式识别受体进行有效的多价结合，从而最佳地触发下游信号通路。
单糖组成
单糖组成和摩尔比是决定LBP免疫调节活性的关键因素。尽管单糖的相对比例因来源、批次和提取方法的不同而存在显著差异，导致生物活性的异质性，但免疫活性强的LBP组分中经常观察到高含量的阿拉伯糖和半乳糖，提示这些糖构成了其活性的重要结构基础。例如，研究发现从枸杞中分离得到的富含阿拉伯半乳聚糖的组分表现出强烈的免疫活性。LBP通过TLR4激活巨噬细胞的过程依赖于其Ara和Gal残基，表明这些糖可能作为模式识别受体（PRRs）的关键识别基序。详细的组成分析表明，单糖谱显著不同的LBP亚组分中，阿拉伯糖和半乳糖总含量最高且不含葡萄糖的组分在增强巨噬细胞NO产生、吞噬作用和酸性磷酸酶活性方面表现出最强的活性。
糖苷键与分支结构
多糖的生物活性高度依赖于其精细化学结构，特别是糖苷键的类型（α/β构型、连接位置），这些是决定其三维构象和生物功能的关键。研究表明，LBP中α-1,4-D-半乳糖醛酸和α-1,5-阿拉伯呋喃糖苷键的存在显著影响其激活巨噬细胞的能力，提示LBP的免疫调节活性可能是多种糖苷键基序协同作用的结果，而非单一活性结构。为了进一步阐明LBP聚糖的结构-活性关系，研究人员系统研究了一种具有免疫活性的阿拉伯半乳聚糖（LRGP3）。通过结合酶法和化学方法获得特定结构片段，研究发现去除阿拉伯糖侧链后获得的酶抗性核心（LRGP3-AF）表现出显著增强的补体固定活性，表明内部半乳聚糖核心的重要性。此外，由单一半乳糖组成的产物（LRGP3-T）活性低于LRGP3-AF，提示1,3-连接的半乳糖残基和1,6-连接的半乳聚糖侧链都参与补体激活。LRGP3的部分乙酰解产物线性1,3-连接的半乳聚糖（LRGP3-B）的补体激活活性低于天然LRGP3，表明寡糖侧链对于完全表达活性至关重要。然而，分离的寡糖侧链组分本身活性较弱，结论是阿拉伯糖侧链必须连接到活性的1,3-连接的半乳聚糖主链上才能完全表达其补体激活活性。
硫酸化修饰的影响
硫酸化是LBP研究最广泛且证明有效的化学修饰策略。研究表明，在LBP的糖环上引入硫酸基团可以显著增强其免疫调节活性。例如，采用经典的氯磺酸-吡啶法对LBP进行硫酸化修饰，结构表征证实成功引入了硫酸基团。功能上，具有高分子量和中等硫酸化度的硫酸化LBP（sLBPS）与其天然对应物相比，免疫调节活性显著增强。具体而言，sLBPS在促进小鼠脾淋巴细胞增殖、提高CD4+和CD8+T细胞亚群比例以及刺激关键细胞因子如IL-2、IL-6、IFN-γ和TNF-α的产生方面更为有效。这些发现强烈表明，增加的负电荷密度以及将硫酸基团特异性引入多糖骨架是增强其免疫刺激效应的关键结构因素。
空间构象
多糖的构象特征与其生物活性密切相关，这对于理解其结构-活性关系至关重要，也是多糖结构表征的重要组成部分。常用于研究多糖构象的技术包括刚果红实验、扫描电子显微镜（SEM）、原子力显微镜（AFM）和X射线衍射（XRD）。利用这些技术的多项研究揭示了LBP的构象特征及其功能关联。例如，碱提取获得的多糖通常呈现不规则卷曲构象，而酸或热水提取则有利于刚性链构象的形成。刚果红实验和原子力显微镜表明，高分子量的果胶组分LBPs-2和LBPs-3在溶液中采用三螺旋构象，这种高级结构与它们的免疫调节效应密切相关。XRD和SEM表征表明LBP是一种半结晶聚合物，具有不规则的层状表面形态。此外，适度降解可以暴露额外的活性部分，但过度降解会损害三螺旋结构，导致生物活性下降。目前对LBP构象的系统研究仍然缺乏，因此深入探索其构象特征是未来全面阐明其结构-活性关系的关键方向。
下游信号通路与特异性抗肿瘤免疫的实现
巨噬细胞极化的调控
作为先天免疫系统的核心组成部分，巨噬细胞具有显著的可塑性。响应微环境中的不同信号，巨噬细胞可以极化为功能 divergent 的亚群：促炎的M1型和抗炎/修复导向的M2型。平衡的M1/M2极化状态对于免疫稳态至关重要，其失衡是许多疾病（如炎症性疾病、自身免疫病和肿瘤）的关键病理事件。初步研究表明，LBP调节RAW264.7巨噬细胞中M1型标志物（包括NO、TNF-α和IL-6）的分泌，暗示其促进M1样表型转变的能力。后续研究证实，LBP不仅仅局限于增强巨噬细胞活性，而是直接“驱动其极化”，标志着研究重点从广泛的“免疫增强”向特定的“极化调控”演变。在体内效应研究中，口服LBP改善了DSS诱导的结肠炎小鼠模型的病理状况，该效应与巨噬细胞极化的调节直接相关。在机制层面，该研究揭示LBP抑制LPS/IFN-γ触发的STAT1磷酸化，从而遏制M1极化，同时增强IL-4诱导的STAT6磷酸化以促进M2极化。这首次清晰地描述了LBP通过差异调控STAT通路——抑制一条同时激活另一条——来重新校准巨噬细胞表型。LBP还通过STAT信号通路以外的途径调节巨噬细胞功能。例如，它通过重编程细胞糖酵解和促进PKM2的降解来拮抗LPS诱导的炎症。生物信号通路并非孤立的线性路径，而是形成一个复杂、动态且相互关联的网络。大量证据表明，NF-κB和STAT6信号通路之间存在广泛而复杂的交叉对话，主要表现为协同相互作用和相互抑制。此外，通过作为TLR4激动剂，LBP激活MAPK（p38, ERK, JNK）和NF-κB信号级联反应，导致促炎细胞因子和NO的产生增加。这些发现共同表明，LBP通过多靶点、多通路的方式协调巨噬细胞极化，为其在相关疾病中的治疗应用奠定了坚实的分子基础。
树突状细胞的激活与功能重编程
作为免疫系统的“哨兵”，树突状细胞（DCs）在识别病原体以及启动和调节适应性免疫中起着关键作用。静息、未成熟的DCs高度擅长捕获抗原。在PAMPs或DAMPs刺激后，它们经历多方面的“功能重编程”，包括迁移至淋巴器官、上调MHC和共刺激分子（如CD80, CD86, CD40）的表达，并分泌促炎细胞因子如IL-12和TNF-α，最终成熟为能够初始 na?ve T细胞的细胞。在此背景下，研究系统阐述了LBP如何激活小鼠骨髓来源的树突状细胞（BMDCs）。研究表明，LBP显著增强DCs表面共刺激分子CD40、CD86以及MHC II类的表达，这是其表型成熟的关键指标。在功能层面，经LBP处理的DCs刺激同种异体T细胞增殖的能力（在混合淋巴细胞反应中）显著增强，并且是关键Th1极化细胞因子IL-12的有效诱导剂。在确立LBP诱导DC成熟的能力后，后续研究集中于阐明其潜在机制。研究发现LBP的作用是通过激活DCs上表达的模式识别受体TLR2和TLR4介导的。这些TLR的激活触发下游NF-κB信号级联反应。作为关键的转录因子，NF-κB进入细胞核，驱动参与DC成熟和炎症的基因表达。重要的是，LBP对DCs的免疫调节影响超出了TLR/NF-κB轴。Notch信号通路对于控制细胞分化、增殖和命运决定至关重要，也是免疫细胞调节的关键参与者。研究发现LBP还上调DCs中Notch信号通路组分，包括Notch、Jagged、Hes1和Hes5。当Notch信号被抑制时，LBP驱动的DC成熟、其IL-12分泌以及其放大CTL介导的肿瘤细胞杀伤能力均显著受损。这一发现将Notch通路确定为LBP塑造DCs免疫原性特征的另一个关键机制，特别是其引发抗肿瘤免疫反应的能力。除了TLR和Notch通路，其他信号机制也贡献于LBP的效应。研究证明LBP还通过TLR4激活Erk1/2通路。激活的Erk1/2随后抑制转录因子Blimp1的表达，而Blimp1是DC成熟的负调控因子。因此，通过TLR4-Erk1/2-Blimp1轴，LBP解除了对DC成熟的抑制，促进了它们的功能激活。最近，研究重点已扩展到代谢调节。此外，利用代谢组学，研究观察到LBP处理导致DCs细胞内代谢组的深刻变化。由此产生的代谢特征与DC激活的能量和生物合成需求一致，表现为糖酵解通量增加以快速产生ATP并为合成代谢过程提供碳骨架。这项工作揭示了LBP对DCs的功能重塑不仅包括信号和表型改变，还包括根本的“代谢重编程”。
细胞毒性T淋巴细胞效应功能的驱动
细胞毒性T淋巴细胞（CTLs），或称CD8+T细胞，是适应性免疫反应的主要效应器，对于清除病毒感染的细胞和恶性细胞至关重要。LBP对CTLs的免疫刺激作用主要是通过激活树突状细胞（DCs）介导的。更具体地说，LBP促使DCs释放Th1极化细胞因子如IL-12，这是CTL分化、扩增和持续效应功能的关键因子。除了这种DC介导的间接途径，LBP还直接作用于肿瘤免疫微环境（TIME），营造有利于CTL活性的条件。TIME通常以丰富的免疫抑制元素为特征，包括调节性T细胞（Tregs）和抑制性细胞因子如TGF-β和IL-10。研究表明，LBP抑制Tregs的功能并减少抑制因子如TGF-β1和IL-10的产生，有效抵消肿瘤的免疫逃逸策略。支持性实验证据表明，体内给予LBP显著增强CD4+辅助T细胞和CD8+细胞毒性T细胞的增殖和激活。此外，其他研究提示LBP在激活自然杀伤（NK）细胞方面可能发挥作用，这将为先天抗肿瘤免疫力提供额外的增强。
调节性T细胞的调控
调节性T细胞（Tregs）通过遏制过度免疫和预防自身免疫，在维持免疫稳态中发挥核心作用，其失调与一系列病理状况有关。自身免疫性疾病的一个基本病理特征是Treg功能受损或Treg数量减少，这破坏了对自身抗原的免疫耐受。LBP显示出相当大的治疗潜力，其机制与增强Treg活性密切相关。一项研究揭示，枸杞来源的一种糖肽在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中显著增强Treg细胞扩增。这种Treg扩增与抑制致病性CD4+T细胞亚群（即Th1和Th17细胞）的分化同时发生，导致疾病症状的显著改善。这些发现为这种枸杞成分在自身免疫环境中促进Treg的作用提供了直接证据。使用原发性干燥综合征小鼠模型，研究报告低剂量LBP成功调节了T细胞分化。其效应特点是效应性T滤泡辅助细胞（Tfh）和Th17细胞群显著减少，同时Treg/Tfh和Treg/Th17细胞比率显著增加。这表明LBP通过重新平衡T细胞亚群来抑制自身免疫，从而加强调节性Treg群体的相对优势。此外，对类风湿关节炎患者的临床观察表明，LBP可以纠正失调的CCR9+ Th17/Treg比率，进一步支持其通过Treg调节发挥抗炎潜力。与它们在自身免疫病中的保护功能不同，在癌症背景下，Tregs通常被视为促进肿瘤免疫逃逸的因素。研究表明，LBP可能通过减少肿瘤内的Treg群来增强CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫力。虽然直接证据仍然有限，但这提示LBP介导的Treg调节具有高度情境依赖性。尽管LBP对Tregs的调节作用日益得到认可，但所涉及的确切分子机制和信号通路仍未完全了解。一些证据表明，LBP可以直接靶向T细胞中的关键转录因子。例如，LBP已被证明在促进Treg扩增的同时抑制转录因子AP-1的活性。由于AP-1是T细胞激活、增殖和分化的主要调控因子，LBP对其抑制可能代表了将T细胞命运转向Treg通路的关键机制。
通过肠道菌群进行免疫调节
肠道菌群通常被称为宿主的“第二基因组”，是驻留在胃肠道中的复杂生态系统，对消化、代谢以及重要的是免疫系统的发育和调节至关重要。LBP作为一种特征性的植物多糖，其复杂结构能够抵抗上消化道酶解，使其能够完整递送至结肠，在那里作为特定肠道微生物选择性发酵的底物。LBP通过这一关键的“肠道-菌群-免疫”轴间接介导其免疫调节功能。大量证据表明，LBP给药显著重塑肠道菌群的组成。例如，在环磷酰胺（CTX）诱导的免疫抑制小鼠模型中，发现LBP不仅恢复免疫功能，还有效逆转了CTX诱导的肠道菌群失调。此外，他们确定了特定细菌科（如毛螺菌科、瘤胃球菌科）丰度与系统性细胞因子水平之间的负相关，强烈提示菌群是LBP效应的关键介质。支持这一点，研究报告LBP特异性富集有益细菌科，如理肯菌科、普雷沃菌科和双歧杆菌科，这些变化与改善的免疫标志物正相关。值得注意的是，LBP对菌群的调节作用表现出高度的选择性。大量证据表明LBP促进有益细菌的生长，包括：（1）乳酸生产者（如双歧杆菌、乳杆菌），它们酸化环境并调节免疫力；（2）粘蛋白降解菌如Akkermansia muciniphila，它们增强屏障完整性；（3）短链脂肪酸生产者如普雷沃菌科和理肯菌科。同时，LBP消耗抑制了潜在病原菌的增殖，导致优化的全局菌群组成。 collectively，LBP驱动的肠道菌群系统性重构构成了其下游生物活性的基础。
LBP诱导的菌群重塑直接导致代谢产物的转变，最显著的是短链脂肪酸（SCFAs）产量的增强。共生菌发酵LBP产生多种代谢物，其中SCFAs（乙酸、丙酸、丁酸）是功能特征最明确的。SCFAs作为结肠细胞（尤其是丁酸盐）的重要能量来源，并作为关键的信号分子，介导菌群与宿主免疫系统之间的交叉对话。G蛋白偶联受体GPR41和GPR43被确认为SCFAs的主要细胞表面受体。这一识别揭示SCFAs不仅作为代谢燃料，而且作为关键的信号分子。研究表明GPR43对乙酸和丙酸有更高的亲和力，而GPR41对丙酸和丁酸表现出更高的敏感性。此外，GPR109A被认为是丁酸的另一个关键受体。这些受体表现出广泛的表达模式，存在于肠上皮细胞、脂肪细胞以及——特别重要的是——免疫细胞上，如中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞和T细胞。研究表明，SCFAs通过多种机制介导抗炎作用，这些机制包括调节免疫细胞趋化性、ROS的释放以及细胞因子的产生和分泌。具体而言，SCFAs抑制促炎细胞因子如TNF-α、IL-6和IL-1β的分泌，同时增强抗炎细胞因子IL-10的生成。SCFAs激活GPR43导致NF-κB信号通路的有效抑制。多项研究表明，GPR43激活可以绕过经典的Gαi/o介导的cAMP抑制，转而涉及β-抑制蛋白2的募集。β-抑制蛋白2作为支架蛋白，阻碍IκBα降解，导致NF-κB滞留于胞质，阻断其核转位和随后启动促炎基因转录。除了受体依赖性信号传导，丁酸盐也被认为是组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的有效抑制剂。通过抑制HDAC，丁酸盐改变染色质结构以影响基因表达，例如其能够上调抗炎细胞因子IL-10并驱动调节性T细胞（一种关键的免疫抑制淋巴细胞亚群）的分化。
多项研究证明，LBP治疗后粪便和全身SCFA浓度显著增加。SCFAs通过几种机制调节免疫力：（1）局部地，通过酸化肠道腔抑制病原体，特别是丁酸盐，通过增强能量生产和紧密连接完整性来加强上皮屏障；（2）作为信号分子，它们激活肠道驻留免疫细胞中的特定受体和通路；（3）系统性地，它们进入循环，影响外周组织中的免疫反应。因此，SCFAs构成了关键的机制链接，LBP通过菌群，将微生物信号转化为全身生理反应，从而调节宿主免疫力。
LBP的免疫调节能力在自身免疫疾病模型中也显示出治疗潜力。例如，研究系统阐明了LBP通过重塑肠道菌群改善大鼠类风湿关节炎（RA）模型的机制。他们发现LBP治疗逆转了RA大鼠的肠道菌群失调，显著富集了有益菌属如乳杆菌和粪杆菌属。这与肠道上皮细胞DNA甲基化模式的改变相关，导致炎症和免疫相关基因的表达受到调节，并随之显著降低关节炎严重程度。这项工作为探索LBP作为RA潜在辅助治疗提供了强有力的临床前证据。
临床研究现状的系统评估与未来展望
当前LBP临床研究的核心缺陷分析
尽管临床前结果充满希望，但LBP的转化潜力和临床效用必须通过精心设计的人体对照研究来明确确立。然而，对当前文献的系统性回顾揭示了LBP临床证据的严重缺乏，近乎一种“证据真空”状态。在主要临床试验注册库和核心科学数据库的检索中，很少发现专门设计以评估纯化LBP对人体免疫功能影响作为主要终点的试验。现有的一些零星人体研究证据力度普遍较弱，例如使用枸杞果汁而非纯化LBP的研究，或免疫功能仅作为次要终点评估的研究。LBP免疫调节特性临床研究进展受阻的几个关键挑战包括：首要障碍是缺乏标准化、表征清晰的LBP制剂。LBP固有的结构复杂性对生产具有一致性质的高纯度批次提出了重大挑战。其次，由于未明确的剂量反应关系、缺乏经过验证的免疫特异性临床终点以及在选择最佳患者人群方面的不确定性，设计稳健的临床试验具有挑战性。第三，关于高剂量、高纯度LBP制剂在人体中长期使用的安全性数据稀缺。最后，完全缺乏将LBP与标准免疫调节疗法进行比较的疗效研究。由于这些因素，LBP在人体中的免疫调节功效、安全性以及最佳治疗方案仍然模糊不清。
改进策略与未来方向
为了克服当前LBP临床研究的停滞状态，需要一个从源头到终点的综合性、一体化策略。该策略的目标是建立一个新颖且严谨的科学范式，以推动其成功转化为循证医学。关键在于获得标准化、“研究级”的LBP，其具有均一的质量和明确的性质，这是确保所有后续研究具有可比性、可重复性和科学稳健性的基本前提。
这需要实施一个多维度的LBP标准化框架。应从原材料标准化开始，明确定义来源品种，并要求来自经过认证的
