《Frontiers in Nutrition》：Guiling prescription attenuates hyperuricemia via multi-target regulation of uric acid metabolism, renal protection, and inflammation: insights from metabolomics and network pharmacology
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本研究系统阐明了药食同源方剂桂苓方（GP）通过抑制肝脏黄嘌呤氧化酶（XOD）和腺苷脱氨酶（ADA）活性减少尿酸（UA）合成，同时上调肾脏尿酸排泄转运蛋白ABCG2、OAT1、OAT3表达并抑制重吸收转运蛋白URAT1、GLUT9，从而促进尿酸排泄。代谢组学分析揭示GP可调节花生四烯酸代谢、嘧啶代谢、嘌呤代谢、柠檬酸循环等多条代谢通路，网络药理学进一步证实其作用于TNF信号通路等关键靶点。实验表明GP能显著降低高尿酸血症（HUA）模型大鼠血清尿酸、肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）及炎症因子IL-6、TNF-α水平，改善肾脏及关节病理损伤，且疗效优于苯溴马隆、别嘌呤醇等阳性对照药，凸显其作为新型膳食补充剂用于高尿酸血症综合管理的潜力。
引言
高尿酸血症（HUA）是一种由嘌呤代谢紊乱和尿酸排泄障碍引起的慢性代谢性疾病，与代谢综合征、心血管疾病及慢性肾脏病风险密切相关。当前临床常用药物如别嘌呤醇（XOD抑制剂）和苯溴马隆（促尿酸排泄药）存在副作用及疗效局限性问题。桂苓方（GP）作为药食同源复方，由人参、茯苓、百合、枸杞等9味药材组成，具有健脾益气、滋补肝肾、清热活血之效，已获中国生产许可（SC12714072602558）及国家发明专利（ZL 202210170032.0）。本研究通过整合代谢组学与网络药理学，系统评价GP对HUA大鼠模型的治疗作用及机制。
材料与方法
采用雄性SD大鼠，通过灌服氧嗪酸钾（PO，200 mg/kg）和腺嘌呤（100 mg/kg）连续3周诱导HUA模型。设空白对照组（Con）、模型组（Mod）、阳性对照组（苯溴马隆BM、别嘌呤醇AP、四妙丸SMW）及GP高、中、低剂量组（GP-H、GP-M、GP-L）。检测指标包括血清尿酸（SUA）、肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、肝脏XOD/ADA活性、炎症因子（IL-6、TNF-α）及肾组织尿酸转运蛋白表达。采用超高效液相色谱-四极杆-飞行时间质谱（UPLC-Q-TOF-MS）分析GP化学成分，非靶向代谢组学结合多元统计分析筛选差异代谢物，网络药理学预测关键靶点，并通过分子对接和Western blot验证。
结果
GP降低尿酸水平并调节代谢通路
GP-H组SUA水平较模型组下降60.7%，且显著抑制肝脏XOD（P < 0.001）和ADA（P < 0.01）活性。GP同时促进尿酸肾肠排泄，尿UA和粪UA排泄量分别增加（P < 0.01），FEUA（尿酸排泄分数）显著改善。代谢组学发现26种差异代谢物，GP-H组恢复19种，涉及花生四烯酸代谢、嘌呤代谢、柠檬酸循环等通路。如黄嘌呤（嘌呤代谢中间体）和花生四烯酸（炎症前体）水平在GP干预后显著回调。
GP改善肾功能及炎症反应
GP-H组Scr和BUN水平较模型组显著降低（P < 0.001），肾组织H&E染色显示GP减轻肾小管萎缩、淋巴细胞浸润及尿酸盐沉积。血清IL-6和TNF-α水平在GP-H组分别下降（P < 0.01），关节组织病理炎症浸润明显缓解。
网络药理学与分子对接验证多靶点机制
GP与HUA交集靶点219个，PPI网络显示核心靶点包括ABCG2、TNF-α、IL-6、OAT1等。GO/KEGG富集分析提示GP调控脂质与动脉粥样硬化、嘌呤代谢、TNF信号通路。分子对接表明GP活性成分（如葛根素、 Ginsenoside）与OAT1、ABCG2等靶点结合能低于-5.0 kcal/mol，其中人参皂苷与OAT1结合能达-11.4 kcal/mol。
GP调控肾脏尿酸转运蛋白表达
Western blot结果显示GP-H组显著上调ABCG2、OAT1、OAT3蛋白表达（P < 0.01），下调URAT1和GLUT9（P < 0.01），作用优于阳性对照药。
讨论
GP通过多靶点协同作用实现尿酸稳态调控：一方面直接抑制XOD/ADA减少尿酸生成，另一方面调节肾脏及肠道排泄途径。其药效物质基础（如葛根素、芹菜素、人参皂苷等）通过抗炎、抗氧化及代谢通路调节发挥整体疗效。与传统化学药物相比，GP兼具治疗与膳食干预优势，为HUA的长期管理提供新策略。
结论
GP通过多靶点、多通路调控尿酸代谢，改善肾脏功能及炎症状态，具备开发为高尿酸血症创新营养补充剂的潜力。
