《Virology》：Favipiravir's clinical potential for treating Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome (SFTS): A narrative review
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本文综述了严重发热伴血小板减少综合征（SFTS）的流行病学特征及Dabie病毒致病机制，系统分析了Favipiravir的抗病毒作用机制、临床疗效及安全性，指出其作为SFTS治疗的新方向，但仍需更多高质量临床试验验证。
余新汉|姜春玲|贾淑昭|常书臣|李友旺|刘丽娜|黄华英
南京中医药大学中西医结合学院，中国南京，210023
摘要
严重发热伴血小板减少综合征（SFTS）是一种新兴的传染病，2009年首次在中国被发现，随后在多个邻国也有报告。该疾病具有高发病率和死亡率，已成为一个重要的公共卫生问题。作为一种广谱抗病毒药物，法匹拉韦在日本临床应用中显示出对抗SFTS的良好治疗潜力，因此成为该领域研究的重点。本文综述了SFTS的疾病特征以及与法匹拉韦相关的研究进展，重点探讨了该药物对SFTS的治疗效果和作用机制。现有证据表明，法匹拉韦不仅能有效抑制SFTS病毒的复制，还能改善患者的临床预后，为SFTS的治疗提供了新的方向。本文全面回顾了法匹拉韦对抗SFTSV的作用机制，以及临床前和临床研究的进展，同时分析了当前面临的挑战和未来的研究方向，以期为进一步的研究和临床应用提供参考。然而，需要注意的是，目前关于法匹拉韦治疗SFTS的临床经验仍然相对有限，缺乏大规模、高质量的随机对照试验来明确其疗效和安全性。此外，某些观察到的副作用（如尿酸水平升高）的分子机制仍需进一步研究，以优化安全性。
引言
自2009年严重发热伴血小板减少综合征（SFTS）首次在中国中部被发现以来（Yu等人，2011年），包括韩国、日本、越南和缅甸在内的邻国也相继报告了病例（Jia-Chen等人，2022年），引起了全球公共卫生的广泛关注。SFTS是一种由蜱虫传播的传染病，由Dabie带状病毒（DBV；以前称为严重发热伴血小板减少综合征病毒，SFTSV）引起，东亚地区的死亡率在6%到30%之间（Tao等人，2022年），对公共卫生构成了严重威胁。SFTSV感染涉及复杂的机制，临床表现多样，包括高热、血小板减少、白细胞减少和多器官功能障碍。重症患者和老年患者的病情进展迅速，导致高死亡率。鉴于目前尚无有效的疫苗，在这种情况下，寻找有效的治疗方法尤为重要。
从流行病学角度来看，SFTS主要通过蜱虫叮咬传播（尤其是Haemaphysalis longicornis）（Liu等人，2014年）。SFTS的季节性发病与蜱虫活动周期一致，主要发生在春季和夏季，农民和户外工作者是病例的高发群体。近年来，由于环境变化、气候变迁以及候鸟的传播，蜱虫的数量和栖息地显著增加（Mo等人，2025年；Sun等人，2017年；Zhao等人，2020年），这可能加剧了SFTSV流行区域的地理扩展风险。此外，SFTSV还可能通过接触SFTS患者的血液、体液、排泄物或受污染的物品在人与人之间传播（Gai等人，2012年；Hu等人，2022年；Jung等人，2019年；Liu等人，2012年），使得疫情控制更加复杂。由于其持续的高发病率和死亡率、人际传播风险以及潜在的流行区域扩展，SFTS对公共卫生构成了重大威胁。2017年，世界卫生组织（WHO）将SFTS列为需要紧急优先研究的疾病（世界卫生组织，2017年）。
法匹拉韦（T-705；6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺）是由富山化学有限公司开发的一种吡嗪衍生物。作为一种依赖RNA的RNA聚合酶（RdRp）抑制剂，它最初在日本被批准用于治疗新型和再出现的流感病毒。其广谱抗病毒特性表明其在治疗多种RNA病毒疾病方面具有巨大潜力（Yousuke等人，2013年）。最近的研究表明，法匹拉韦在体外和动物模型中对SFTSV具有抑制作用，初步的临床报告也显示其有可能改善患者的预后（H Li等人，2021a；Song等人，2020年；Suemori等人，2021年）。然而，关于法匹拉韦在SFTS治疗中的确切作用机制、最佳剂量方案和长期安全性等方面仍需进一步研究。
鉴于SFTS的高发病率和死亡率以及法匹拉韦初步研究的积极结果，本系统综述旨在全面分析该药物的药理特性、抗病毒机制和在SFTS管理中的研究进展。这些发现旨在为临床医生提供最新的治疗策略，并为未来的临床试验和公共卫生预防策略提供科学依据。通过全面分析体外研究、动物模型和临床试验数据，本研究将深入探讨法匹拉韦在抑制SFTS病毒复制、治疗SFTS感染小鼠以及改善患者预后方面的效果，从而为法匹拉韦在SFTS治疗中的应用建立实证基础。此外，本研究还将评估法匹拉韦的潜在副作用，以评估其总体安全性和有效性。
章节片段
SFTSV的病原学特征
SFTSV属于‘Bunyavirales’目和‘Phenuiviridae’科。其病毒颗粒呈球形（直径约100纳米），包含三个单链负链RNA片段：L、M和S。L片段（6368个核苷酸）编码RdRp，负责病毒RNA的复制和转录；M片段（3378个核苷酸）编码包膜糖蛋白Gn/Gc，参与受体结合和宿主免疫反应；S片段（1744个核苷酸）编码核蛋白NP
法匹拉韦的发现、抗病毒机制和临床开发
法匹拉韦是一种吡嗪甲酰胺衍生物，2014年首次在日本被批准用于治疗对现有疗法耐药的新型或再出现的流感病毒感染。作为一种广谱病毒RdRp抑制剂，其在不同病毒疾病中的开发历程为抗病毒机制、疗效和监管背景之间的相互作用提供了重要见解。
体外研究（细胞实验）
作为评估法匹拉韦对SFTS病毒效果的基础步骤，体外研究结果有助于阐明该药物的作用机制并确定其临床应用潜力。Vero细胞分别预先用利巴韦林、法匹拉韦及其吡嗪衍生物类似物T-1105（去氟化母体结构）和T-1106（相应的核苷形式）处理（Li等人，2018年；Li等人，2018年），然后感染日本的SFTSV SPL010株
法匹拉韦与利巴韦林的治疗效果比较
利巴韦林是一种经典的核苷类似物，对多种DNA和RNA病毒具有抑制作用，包括呼吸道合胞病毒、流感病毒、麻疹病毒、人类免疫缺陷病毒、拉沙病毒和丙型肝炎病毒（N J，2001年）。在针对SFTSV的体外研究中，利巴韦林在Vero、Huh7和U2OS细胞中表现出病毒复制的抑制作用，IC99值分别为263 μmol/L、83 μmol/L和78 μmol/L（Masayuki等人，2014年）。
其他治疗药物的进展
尽管法匹拉韦在抑制SFTSV复制方面显示出潜力，但SFTS患者的死亡往往与过度的宿主免疫反应密切相关。近年来，在针对宿主免疫调节和病毒进入的其他治疗策略方面取得了显著进展，特别是JAK抑制剂（例如鲁索替尼）和钙通道阻滞剂（CCBs），这些在SFTS治疗中显示出治疗前景。
综合治疗策略和未来展望
法匹拉韦在SFTS治疗中显示出良好的潜力，但其临床应用仍面临许多挑战。未来的研究应重点解决以下关键问题：
治疗时机和目标人群：现有研究表明，法匹拉韦在疾病早期（症状出现后4天内）以及病毒载量较低的患者中更为有效。未来的工作应基于病毒情况建立早期预警系统
CRediT作者贡献声明
余新汉：撰写——初稿。姜春玲：数据整理、概念构思。贾淑昭：项目管理、正式分析。常书臣：研究。李友旺：研究。刘丽娜：监督。黄华英：撰写——审稿与编辑、资金筹集。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究工作。
致谢
本工作得到了南京中医药大学原创科学研究培养计划的支持（项目周期：2025年5月至2027年5月）。
