《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》：Population pharmacokinetic model and dosing nomogram for daptomycin in adult patients with serious Gram-positive infections: emphasizing the role of loading doses and renal function-based adjustment
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本综述基于治疗药物监测（TDM）数据，构建了达托霉素在成人重症革兰阳性菌感染患者中的群体药动学（PopPK）模型。研究首次明确估算肾小球滤过率（eGFR）是达托霉素清除率（CL）的最关键协变量，并据此提出eGFR指导的给药诺模图。通过蒙特卡洛模拟证实，相较于传统体重给药，eGFR个体化方案能显著提升药动学/药效学（PK/PD）目标达标率（PTA），同时降低谷浓度（Cmin）>24 mg/L的毒性风险。推荐首剂负荷剂量（1.36倍维持剂量）以快速达治疗暴露，为临床精准用药提供新策略。
摘要
当前达托霉素的给药推荐主要基于体重。然而，有假说认为基于肾功能的给药可能改善推荐药动学（PK）/药效学（PD）目标的达成。本研究旨在开发达托霉素的群体药动学模型，并提出个体化给药策略以优化目标达成。研究人员分析了2022年至2025年间单中心接受达托霉素治疗的成年患者的治疗药物监测数据，采用非线性混合效应模型法。随后应用蒙特卡洛模拟以确定能最大化达成PK/PD目标概率的最佳给药策略。分析共纳入31名患者的143个达托霉素血清浓度。估算肾小球滤过率（eGFR）被确定为达托霉素药动学的最具预测性的协变量。在eGFR为90 mL/min的患者中，达托霉素的分布容积（Vd）和清除率（CL）估计值分别为11.47 L和0.69 L/h。研究提出了eGFR指导的给药诺模图，模拟结果表明该方法在达成PK/PD目标方面优于传统的基于体重的给药。这些发现支持使用基于eGFR的初始负荷剂量和个体化维持剂量，以提高达托霉素治疗的疗效和安全性。
引言
达托霉素是一种环脂肽类抗生素，对多种革兰阳性病原体具有强效活性，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌。由于其独特的作用机制，达托霉素已成为复杂性皮肤和软组织感染、菌血症和感染性心内膜炎的重要治疗选择。尽管其有效，但达托霉素在不同患者群体中的药动学和药效学变异性对最佳给药构成了重大挑战。
达托霉素表现出浓度依赖性杀菌活性，其疗效与24小时浓度-时间曲线下面积与最低抑菌浓度比值（AUC24/MIC）最佳相关。然而，这种关系因个体间药动学参数的显著变异性而复杂化，这种变异性由患者特定因素驱动，如肾功能或疾病严重程度。当前的给药推荐主要基于总体重，通常为每天4-12 mg/kg，具体取决于适应症、病原体类型和病原体敏感性。但新出现的证据表明，这种基于体重的方法可能无法充分考虑到达托霉素主要消除途径——肾功能的变异性。
大约50%的达托霉素给药剂量以原形从尿中排泄，强调了肾功能在其处置中的关键作用。因此，作为肾功能标志物的估算肾小球滤过率（eGFR），可能比体重 alone 更能精确预测达托霉素的清除率。这一事实对当前给药模式的充分性提出了重要问题，特别是在肾功能或体型处于极端的患者中。群体药动学建模提供了一个强大的工具，用于量化和模拟协变量（如eGFR和体重）对达托霉素暴露的影响，从而实现个体化剂量优化。迄今为止，已发表了几种达托霉素的群体药动学模型，均强调eGFR是关键协变量，而体重、体温或疾病严重程度等因素对达到目标达托霉素水平的影响可忽略不计。此外，虽然达托霉素通常不常规进行治疗药物监测（TDM），但基于群体药动学模型的模型知情精准给药策略可以弥补这一差距，并增加达到PK/PD目标的患者比例。
本研究的主要假设是，将给药标准化至肾功能而非体重，将导致推荐的PK/PD目标达成率提高。本研究旨在利用可用的TDM数据，开发重症革兰阳性细菌感染成人患者中达托霉素的群体药动学模型。通过模拟和目标达成概率（PTA）分析，我们进一步探讨了这种方法如何指导个体化给药策略并可能改善临床结局。
材料与方法
研究设计
进行了一项回顾性、单中心、横断面研究，对象为2022年5月至2025年7月期间入住大学医院混合病房、接受静脉达托霉素治疗的重症革兰阳性细菌感染成人患者。年龄≥18岁、接受静脉达托霉素治疗、并且作为常规TDM程序的一部分至少有一个测量的达托霉素血清水平的患者有资格纳入药动学分析。接受肾脏替代支持的患者被排除在分析之外。给药方案的选择完全由主治医生与临床微生物学家合作决定。
数据检索
审查了所有符合纳入标准患者的临床记录，以收集其人口统计学、实验室和临床数据。使用标准公式计算了Du Bois体表面积、理想体重、调整体重和瘦体重。根据慢性肾脏病流行病学合作研究（CKD-EPI）2012年和2021年公式估算每位患者基于肌酐的eGFR。使用Cockroft-Gault方程估算肌酐清除率（CLcr）。女性肌酸激酶水平>3 ukat/L和男性>3.3 ukat/L被视为升高。同样，女性肌红蛋白水平>68 μg/L和男性>86 μg/L被视为升高。收集了达托霉素给药方案（包括给药时间和输注速率）和TDM数据（包括采样时间）。如果可用，还记录了分离菌株的达托霉素MIC值。
生物分析和微生物学测定
达托霉素血清浓度在大学医院临床生物化学与诊断学系使用先前发表的超高效液相色谱-串联质谱法测定，并作了一些修改。蛋白质用乙腈沉淀后，分析物在Kinetex 2.6 μm HS F5色谱柱上实现分离，流动相由10 mM甲酸铵缓冲液和含0.1%甲酸的乙腈组成。分析在Agilent Infinity 1290 UPLC系统 coupled with Agilent 6470三重四极杆质谱仪上进行。检测使用电喷雾电离技术进行。在正离子模式下监测的MS/MS跃迁为m/z 811.1 > m/z 159（达托霉素）和m/z 609.4 > m/z 195（利血平，内标）。验证实验证实了该生物分析方法的适用性。校准范围和线性范围为0.32 mg/L（LLOQ）至127.7 mg/L。日内和日间精密度（以变异系数表示）范围分别为1.48%至4.55%和2.06%至6.31%。准确度（偏差）范围对于日内测量为-8.4%至10.9%，对于日间测量为0.02%至3.4%。
所有微生物样本均在大学医院临床微生物学系处理。所有病原体均通过MALDI-TOF MS进行鉴定。抗生素敏感性检查通过E-test在Mueller-Hinton琼脂上进行，结果根据欧洲抗菌药物敏感性试验委员会标准进行判读。
群体药动学分析
使用非线性混合效应建模软件Monolix Suite 2024R1分析达托霉素血清浓度-时间数据，该软件实现了随机近似期望最大化算法。测试了具有一级或饱和消除动力学的一室和二室模型作为结构模型。假设模型参数呈对数正态分布。对于每个药动学参数，测试了具有估计方差的对数正态分布个体间变异性项。为了描述残差变异性，测试了常数、比例或组合误差模型。基于以下预定标准选择最佳结构模型：目标函数值（OFV）、Akaike信息准则和Bayesian信息准则差异、拟合优度图视觉检查、个体参数分布的收缩度以及参数估计值的低相对标准误差。
在第二步中，评估了不同变量对基础结构模型的影响；年龄、身高、体重、理想体重、调整体重、瘦体重和体表面积作为连续协变量进行测试，而性别作为药动学参数的分类协变量进行测试。通过将它们作为回归变量纳入，测试了随时间变化的协变量，包括血清肌酐、根据2012年和2021年CKD-EPI公式估算的eGFR、根据Cockroft-Gault公式估算的肌酐CL以及血清尿素。测试了回归变量影响总CL的模型，以及回归变量仅影响肾脏CL而非肾脏CL不受影响的模型。通过图形评估和使用Pearson相关性检验对估计药动学参数的协变量效应进行单变量关联，初步识别了潜在协变量。此过程中的显著协变量使用手动逐步前向纳入和后向消除程序进一步确认或拒绝。对于模型选择，嵌套模型之间OFV降低>3.84点被认为具有统计学意义。在后向消除中，如果嵌套模型之间的OFV差异大于6.64点，则保留协变量在模型中。模型选择的附加标准是模型参数估计值的合理低相对标准误差值（远小于50%）、获得的参数值和发现的协变量的生理合理性以及拟合优度图中无偏倚。
最终模型的评估基于个体模型拟合曲线、拟合优度图（观测值 versus 个体和群体预测值）以及使用视觉预测检查的内部验证，显示最后一次给药后时间以及模拟分布的第10、50和90百分位数的eGFR轨迹，并叠加观测数据。使用bootstrap分析进一步评估最终模型的准确性。在此过程中，生成原始数据的500个重复样本，并在最终模型中重新估计每个500个样本的参数估计值。将bootstrap样本每个参数估计值的中位数和95%置信区间与最终模型中的估计值进行比较。
蒙特卡洛模拟
将达托霉素的最终群体药动学模型（包括残差未解释变异性）导入Simulx软件2024R1，以执行蒙特卡洛模拟（原始数据集的500次重复），模拟在不同给药方案下人群中浓度-时间分布的理论分布——标准批准的达托霉素剂量6 mg/kg（通过30分钟输注给药）每日一次，以及我们研究人群中使用的实际剂量（7–13 mg/kg，每24或48小时通过30或60分钟输注）。AUC24/MIC ≥666被认为是疗效的PK/PD目标，而谷浓度>24 mg/L被认为是毒性的阈值。计算了两种给药方案下疗效和毒性的目标达成概率，考虑了MIC值为0.5 mg/L（我们人群中的中位数和众数）和1 mg/L（达托霉素对葡萄球菌属的折点值）。随后，模拟了按eGFR（作为达托霉素CL的协变量）调整的达托霉素给药，以最大化疗效的目标达成概率并最小化毒性的目标达成概率。为此，将最终群体药动学模型中描述的eGFR与达托霉素CL的关系转换为给药诺模图，用于根据患者的eGFR确定最佳达托霉素日剂量。由于模拟显示在治疗第一天（达到稳态之前）疗效的目标达成概率较低，我们还建议给予负荷剂量，计算为维持剂量（基于eGFR）与治疗第一天和第七天之间AUC24比值（表达累积程度）的乘积。
个体数据处理和统计学
使用GraphPad Prism 8.2.1软件计算描述性参数——中位数、四分位距和95%置信区间。在Simulx软件2024R1中使用经验贝叶斯估计估计了在批准剂量6 mg/kg每24小时给药下，第七天达托霉素治疗的个体AUC24值，然后使用GraphPad Prism 8.2.1软件中的线性回归模型评估其与Cmin的关系。经验贝叶斯估计还用于计算我们研究人群使用的实际剂量下，治疗前3天的累积暴露量（AUC0-72h）。然后将这些值在肌酸激酶和肌红蛋白水平升高与未升高的患者之间进行比较。使用GraphPad Prism 8.2.1软件中的Mann-Whitney检验进行此比较，P值<0.05被认为具有统计学意义。
结果
研究人群
31名患者符合药动学分析的纳入条件。抗生素治疗的最常见诊断是感染性心内膜炎（14例；45.2%）、骨和关节感染（6例；19.4%）、败血症（3例；9.7%）和导管相关感染（3例；9.7%）。最常见的感染病原体是葡萄球菌属（21例；67.7%）、肠球菌属（4例；12.9%）和棒状杆菌属（2例；6.5%）。在19例中测定了达托霉素的MIC值。MIC的中位数（范围）和众数分别为0.5（0.016–1.5）mg/L和0.5 mg/L。患者的人口统计学、实验室和临床数据总结于表1。
达托霉素作为常规临床实践的一部分给药，中位（最小-最大）剂量为750（350–1,000）mg，对应于体重标准化剂量10（5–13）mg/kg，每24或48小时通过30或60分钟静脉输注。该初始剂量随后基于TDM进行调整。
分析中共纳入143个测量的达托霉素血清浓度（每名患者1-19个，平均每名患者4.6个）。80个样本作为谷浓度（下次给药前1小时采样）采集，63个样本作为峰浓度（输注开始后2小时，即输注结束后1或1.5小时采样）。在2名（6.5%）患者中，仅测量了谷浓度，而在29名（93.5%）患者中，同时测量了谷浓度和峰浓度。基于个体达托霉素药动学特征的经验贝叶斯估计的模拟显示，稳态（第七天）达托霉素谷浓度水平对估计总达托霉素暴露量具有极好的预测性能。
6名和8名患者分别出现肌酸激酶和肌红蛋白水平升高。肌酸激酶升高与未升高患者之间，达托霉素前3天累积暴露量无显著差异。同样，肌红蛋白升高与未升高患者之间，达托霉素AUC0-72h的差异未达到统计学意义。
群体药动学分析
选择具有线性消除动力学的一室模型和比例误差模型分别作为描述达托霉素浓度-时间数据和解释残差变异性的最佳结构和误差模型。药动学模型参数化为分布容积和清除率。基于所有测试变量的协变量模型分析，最合适的协变量是用于达托霉素CL的CKD-EPI2021eGFR。发现eGFR作为随时间变化的协变量影响总CL的模型更合适。模型构建过程的总结在表S1中提供。基于OFV降低28.74点以及生理合理性，确认了eGFR作为达托霉素CL协变量的适当性。其他测试变量对达托霉素药动学没有影响。最终模型中描述达托霉素药动学参数与其协变量之间关系的方程、群体药动学估计值以及来自最终群体模型的bootstrap结果总结于表2。在最终模型中，对于肾功能正常状态（eGFR = 90 mL/min）的个体，达托霉素Vd和CL分别为11.47 L和0.69 L/h，对应于11.5小时的消除半衰期。例如，在患有严重肾功能不全（eGFR为30 mL/min）的患者中，达托霉素的CL将降至0.44 L/h，对应于18.1小时的半衰期。相反，肾脏清除增强（130 mL/min）的患者将具有0.8 L/h的达托霉素CL，因此半衰期为9.9小时。达托霉素CL和半衰期与eGFR的关系如图2所示。
图S2显示了基础结构模型和最终协变量模型中CL相对于eGFR的个体-群体估计值。正如预期的那样，基础模型显示出eGFR与CL个体偏差之间的明显趋势，而在最终模型中包含eGFR作为协变量后，这种趋势被消除。最终协变量模型的诊断拟合优度图表明模型对目标人群中达托霉素药动学的良好拟合。将观测到达托霉素浓度与模型预测百分位数随时间（最后一次给药后）进行比较的视觉预测检查显示，群体药动学模型充分捕捉了数据的中心趋势和变异性。观测到的中位数和预测区间大部分落在模拟的置信带内，表明没有主要的时间依赖性模型设定错误。按eGFR分层的视觉预测检查证明了模型在肾功能范围内的良好预测性能。模型适当地再现了观测浓度的趋势及其变异性，观测到的百分位数与模拟的预测区间良好对齐，支持了肾功能协变量关系的适用性。如表2所示，相对标准误差（最大32.4%）显示模型中的所有药动学参数都被精确估计。所有bootstrap重复的中位参数值都接近所有参数的最终估计值（最大差异11%），证实了估计值。
蒙特卡洛模拟
图3表示了四种替代给药方案下达托霉素血清浓度-时间分布的理论分布。首先，模拟了在我们研究人群中使用的实际剂量（图3A）和标准批准的达托霉素剂量（图3B）下给药的达托霉素药动学特征。随后，为了最大化疗效的目标达成概率（在MIC值为0.5和1 mg/L时）并最小化毒性的目标达成概率，模拟了根据患者eGFR（作为达托霉素CL的协变量）个体化给药（图3C和E）。为此，将eGFR与达托霉素CL的关系（图2）转换为易于使用的给药诺模图，用于根据患者的eGFR确定最佳达托霉素日剂量（图4）。由于模拟显示治疗第一天疗效的目标达成概率较低（AUC24比稳态时低1.36倍），我们还模拟了根据诺模图给药，并初始给予等于维持剂量1.36倍的负荷剂量（图3D和F）。表3总结了在治疗第一天和第七天，各种达托霉素给药方案下PK/PD疗效目标（考虑MIC值为0.5和1 mg/L）和毒性阈值的目标达成概率值，以及AUC24值。
讨论
达托霉素给药的常规方法主要基于体重——通常以每公斤总体重的毫克数表示。虽然这种策略简单且广泛使用，但它假设体重是药物暴露的主要决定因素。然而，如果达托霉素的清除率更受肾功能的影响（正如主要经肾脏消除的药物所预期的那样），基于体重的方案可能导致次优暴露（暴露不足或过度），特别是在肾功能受损或增强的患者中。通过我们医院常规使用达托霉素的TDM，我们有机会开发该药的群体药动学模型，并使用基于模型的模拟来检验我们关于剂量优化的假设。
在我们的群体药动学分析中，eGFR成为达托霉素清除率唯一具有统计学意义的协变量。这一发现与文献一致，表明肾功能是达托霉素暴露变异性的主要驱动因素，因为该药主要经肾脏消除。药动学参数（Vd和CL）的值与监管机构批准的文本中给出的值相对应。在科学文献中，肾功能正常患者的达托霉素CL通常报告在0.8 L/h左右，略高于我们研究中观察到的值（0.69 L/h）。这种差异可能归因于队列之间的细微差异，例如临床状况的差异。一些报告肾功能正常患者达托霉素CL较高的研究是分类定义该亚群的——例如，将eGFR高于80 mL/min的患者定义为肾功能正常。因此，该亚群可能包括肾脏清除增强的患者，这可能导致观察到达托霉素CL值较高。
相反，体型描述符与Vd或CL均无显著相关性。研究队列虽然规模不大（n = 31），但表现出广泛的体型特征范围（体重48-124公斤；身高158-191厘米）。如此大的变异性预期会揭示体型对药动学参数的任何临床有意义的影响，如果存在的话。探索性协变量-参数关系和正式协变量建模均未表明体型描述符（体重、身高、调整体重、瘦体重、体表面积）与达托霉素CL或Vd之间存在任何趋势。这表明，未检测到影响不太可能仅仅归因于有限的样本量，而是反映了在该人群中体型指标的真正微小或可忽略的影响。此外，体型描述符通常与Vd的预测相关，而不是CL。由于Vd主要影响分布相结束时的峰浓度，而基于AUC的给药主要由CL决定，因此我们研究中未观察到体型协变量不太可能影响PK/PD目标的达成。因此，我们的给药推荐基于eGFR作为CL的协变量，这仍然是实现所需暴露的关键决定因素。
已经提出了几种达托霉素的PK/PD目标。对于疗效，我们应用了AUC24/MIC >666的阈值，该阈值在多项评估金黄色葡萄球菌感染的研究中与微生物学和临床成功持续相关，并经常用于群体药动学建模和剂量优化研究。对于安全性，我们使用了Cmin>24 mg/L的临界值，因为该值在几个独立队列中反复与肌酸磷酸激酶升高和达托霉素相关肌肉骨骼毒性风险增加相关。在可用的毒性标志物中，该阈值显示出与不良结局最可重复和临床意义的关联。尽管提出了替代的PK/PD目标，但我们选择了这两个，因为它们得到最有力支持并广泛应用于先前的PK/PD和临床研究，从而便于与现有文献进行比较。
鉴于我们确定的唯一显著协变量是eGFR，我们使用蒙特卡洛模拟来比较标准的基于体重的给药方案与新提出的按eGFR调整的给药方案。我们根据PK/PD疗效目标（对于MIC为1 mg/L，AUC24≥666 mg·h/L；对于MIC为0.5 mg/L，AUC24≥333 mg·h/L）的目标达成概率评估结局，同时限制毒性风险，如谷浓度Cmin>24 mg/L所示。在设计基于eGFR的给药诺模图（图4）时，我们需要瞄准定义治疗范围的中点。因此，有必要统一疗效和毒性的参数。我们将24 mg/L的Cmin值转换为998 mg·h/L的AUC24值，这对应于Cmin和AUC24之间的关系（图1）。毕竟，达托霉素的毒性实际上可能与其总暴露量成比例，而Cmin只是这种暴露量的替代标志物。因此，作为666-998 mg·h/L和333-998 mg·h/L治疗范围的中点，我们分别以832和665.5 mg·h/L的AUC24值为目标。我们的模拟表明，基于eGFR的剂量调整 consistently 导致达托霉素暴露在治疗范围内的达成改善（表3），这也通过人群中第5和第95百分位数之间药动学特征分布的缩小所证明（图3）。与根据SmPC的基于体重给药相比，根据提议的基于eGFR的诺模图给药导致满足PK/PD疗效目标的患者比例显著更高（在MIC = 1 mg/L时，80.7% vs 64.5%）。相反，当使用一些研究推荐用于治疗严重感染的按体重标准化的高剂量方案时，与使用基于eGFR的诺模图相比，非常高的患者比例超过了毒性阈值（48.4% vs 19.4%）。单独使用基于体重的给药会导致暴露不足，特别是在eGFR高（肾脏清除增强）的患者中，或者相反，在eGFR降低（肾功能不全）
