编辑推荐：
本文综述多组学技术（转录组、蛋白质组等）在定义COPD生物学表型及临床分型中的应用，强调整合分析对克服传统肺功能检测局限的意义，并指出样本异质性和技术标准化等挑战。
拉哈玛特·乌尼斯萨·赛义德（Rahamat Unissa Syed）| 穆罕默德·卡利德·宾·布雷克（Mohamed Khaled Bin Break）| 莱哈布·阿卡莎（Rihab Akasha）| 南希·穆罕默德·埃拉凡迪（Nancy Mohammad Elafandy）| 萨莉·哈桑·阿博贝克尔（Sally Hassan Abobaker）| 阿姆娜·阿巴卡尔·苏莱曼·哈利法（Amna abakar Suleiman Khalifa）| 纳伊拉·艾哈迈德·穆罕默德·阿博舒克（Nayla Ahmed Mohammed Aboshouk）| 阿弗拉·纳什米·阿尔-沙马里（Afrah Nashmi Al-Shammari）| 拉玛·阿卜杜拉·阿尔特瓦拉（Lama Abdullah Altwalah）| 拉瓦比·穆罕默德·门韦尔·阿尔达菲里（Rawabi Mohammad Menwer Aldafeeri）| 穆罕默德·萨贾德·艾哈迈德·汗（Mohd Sajjad Ahmad Khan）| 高拉夫·古普塔（Gaurav Gupta）
海勒大学药学院药理学系，沙特阿拉伯海勒 81442
摘要
慢性阻塞性肺疾病（COPD）具有异质性，传统的肺功能测定生物标志物无法完全反映其潜在的分子复杂性。本文综述了多组学分析（如转录组学、蛋白质组学、代谢组学和表观基因组学/乙酰化组学）的最新进展，这些方法有助于定义具有生物学意义的COPD亚型并改进其临床分类。蛋白质组学研究发现的可重复循环蛋白标志物包括表面活性蛋白D（SP-D）、杯状细胞分泌蛋白（CC16）、纤维蛋白原和炎症细胞因子，这些标志物可以预测疾病严重程度、急性加重的风险和死亡率。表观基因组学研究（如DNA甲基化、非编码RNA和染色质重塑）以及乙酰化组学分析进一步证明了慢性炎症、类固醇抵抗性和疾病进展中的组蛋白/蛋白质乙酰化及其他翻译后修饰的失调。值得注意的是，综合多组学方法比单一生物标志物方法效果更好，因为它们能够识别出更能解释临床异质性的分子亚型。然而，这种方法受到队列和平台异质性的显著限制，包括吸烟暴露、年龄、合并症、治疗方法和样本处理等因素的影响。总体而言，现有证据强调了多组学整合在精准诊断和COPD个性化管理中的重要性，有助于弥合分子病理学与临床决策之间的差距。
引言
COPD是全球主要的发病率和死亡率原因之一，主要由于长期吸烟所致。该疾病的特点是慢性气流受限，由慢性炎症、气道重塑和肺实质破坏引起[1]。病理特征包括上皮损伤、黏液生成细胞增生、黏液过度分泌、小气道纤维化以及炎症细胞（尤其是CD8+淋巴细胞）浸润。值得注意的是，这些结构和炎症变化通常在可测量的气流受限之前就已经发生，表明病理机制先于临床诊断[2]。人类数据显示，肺功能正常的吸烟者其气道上皮存在分子和细胞异常，这凸显了肺功能测定作为独立诊断方法的局限性[3]。
肺功能测定（尤其是FEV1/FVC比值）是慢性阻塞性肺疾病（COPD）的主要诊断工具。然而，这种方法存在显著缺陷：固定的临界值可能高估老年患者的病情，低估年轻患者的病情[4]。此外，早期或小气道疾病对肺功能测定的敏感性较低，且异常可能先于气流受限出现。患者配合程度也会影响检测结果，降低常规检测的可靠性。因此，许多吸烟者可能在肺功能测定结果正常的情况下仍存在结构和炎症性肺功能障碍，从而延迟了疾病的早期诊断[5],[6]。
多组学分析结合了转录组学、蛋白质组学、代谢组学和表观遗传学的研究结果，揭示了COPD比单一生物标志物更复杂的本质[7]。转录组学研究表明免疫和炎症信号通路受损，例如IL-6-JAK-STAT信号通路；蛋白质组学发现了气道损伤和疾病严重程度的循环标志物（如表面活性蛋白D、CC16和纤维蛋白原）；代谢组学分析表明与肺气肿相关的脂质和鞘脂代谢紊乱；乙酰化组学研究揭示了蛋白质乙酰化失调，包括与慢性炎症和疾病进展相关的代谢酶和调控过程的变化[8],[9],[10],[11]。
吸烟会导致COPD患者出现炎症和氧化功能障碍。持续的气道和全身炎症表现为炎症介质（如IL-6、IL-8、TNF-α、IL-1-β和基质金属蛋白酶）水平升高，以及循环C反应蛋白和纤维蛋白原水平升高[12]。氧化应激还会损害KEAP1-NRF2抗氧化通路，降低NRF2和DJ-1的水平，削弱细胞的防御机制。组蛋白去乙酰化酶-2活性降低会促进类固醇抵抗性的发展[13]。慢性组织损伤通过免疫失调维持，包括CD8+ T细胞浸润、活化巨噬细胞和B细胞功能障碍[14]。这些过程与多组学分析中的氧化磷酸化、抗原呈递和免疫信号通路失调有关，这些机制是COPD发病机制的基础[15],[16],[17]。
检测吸烟诱导的COPD的方法依赖于结合高分辨率分析和计算算法的多组学平台。LC-MS/MS和SWATH-MS都能实现高重复性的定量蛋白质组学分析，而RNA测序则可以提供关于炎症和免疫过程的转录组学信息。多组学特征被用于机器学习模型（如LASSO回归、支持向量机和梯度提升模型），从而提高诊断准确性，部分研究的曲线下面积得分超过0.90[8],[18]。
本文讨论了用于表征吸烟诱导的COPD的多组学方法，这些方法结合了转录组学、蛋白质组学、代谢组学和表观遗传学数据，重点关注血浆和痰液中的生物标志物检测、主要的炎症和氧化过程以及用于疾病分类的机器学习模型。分析有效性和临床适用性对于准确诊断、表型分析和COPD的精准管理也非常重要。
章节摘录
吸烟诱导的COPD病理生理学
对吸烟诱导的慢性阻塞性肺疾病（COPD）的初始机制理解基于这样一个认识：α1-抗胰蛋白酶的功能失活改变了蛋白酶-抗蛋白酶平衡，为肺气肿组织的破坏提供了生化和病理生理学依据[19],[20]。后续研究将氧化应激归因于慢性炎症，Ito等人证明香烟烟雾中的氧化损伤会干扰...
基因组学/转录组学
皮拉伊（Pillai）等人首次揭示了COPD遗传学方面的根本变化，表明遗传变异不仅影响吸烟相关疾病的易感性，还影响个体对吸烟的敏感性[32]。在全基因组关联研究中，他们在HHIP位点和15q25位点（包含CHRNA3、CHRNA5和IREB2）发现了与个体对香烟烟雾诱导的肺损伤易感性相关的遗传因素[32]。在此基础上...检测方法
随着高分辨率分子分析技术的发展，COPD的研究方法不断改进，现在可以更深入地分析疾病相关的生物学特征[65]。早期研究集中在单个循环生物标志物上；最新研究则利用多组学模型来捕捉疾病的异质性。
临床应用与挑战
COPD生物标志物的临床应用已超越了单纯的风险分层，进一步扩展到了即时决策领域。初步研究表明，系统性炎症生物标志物可以测量，具有临床意义，不再是被动反映吸烟暴露的指标。Pinto-Plata等人发现生物液体中可检测到系统性炎症，这是早期证据...
结论
多组学技术的进步改变了吸烟诱导的慢性阻塞性肺疾病（COPD）的生物标志物发现和病理生理学分层方式。由于分子的复杂性和临床异质性，整合蛋白质组学、代谢组学、转录组学和免疫学数据比单独分析生物标志物更能准确反映COPD的生物学特征。系统层面的方法有助于...
CRediT作者贡献声明
拉哈玛特·乌尼斯萨·赛义德（Rahamat Unissa Syed）：数据整理、概念构思。穆罕默德·卡利德·宾·布雷克（Mohamed Khaled Bin Break）：项目管理、方法学设计、实验实施。莱哈布·阿卡莎（Rihab Akasha）：数据可视化、验证。南希·穆罕默德·埃拉凡迪（Nancy Mohammad Elafandy）：初稿撰写、监督。萨莉·哈桑·阿博贝克尔（Sally Hassan Abobaker）：数据验证、监督。阿姆娜·阿巴卡尔·苏莱曼·哈利法（Amna abakar Suleiman Khalifa）：数据验证、软件应用。纳伊拉·艾哈迈德·穆罕默德·阿博舒克（Nayla Ahmed Mohammed Aboshouk）：撰写、审稿与编辑、数据验证。阿弗拉·纳什米·阿尔-沙马里（Afrah Nashmi Al-Shammari）：撰写、审稿与编辑、数据可视化。拉玛·阿卜杜拉（Lama Abdullah）：资助
本研究由沙特阿拉伯海勒大学的科学研究部门资助，项目编号为RG-25069。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
本研究由沙特阿拉伯海勒大学的科学研究部门资助，项目编号为RG-25069。
