综述：工程化微生物疗法治疗代谢性疾病：合成生物学策略与未来发展方向

《Current Opinion in Biotechnology》：Engineering microbial therapeutics for metabolic disorders: synthetic biology strategies and future direction

本文综述合成生物学在代谢疾病治疗中的应用，提出工程益生菌作为自调节疗法，通过分泌治疗分子、降解有害代谢物、重塑宿主代谢微环境及响应生理信号实现精准、可持续的代谢调控，减少化学污染与能耗，为代谢疾病管理提供新范式。

　　

李雅妮|王彦婷|朱思宇|唐忠民

同济大学医学院上海第十人民医院心内科，上海200072，中国

代谢性疾病，包括2型糖尿病、肥胖症、代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎等，已成为日益严重的全球健康挑战，带来了巨大的临床和社会经济负担。传统的药物治疗方法受到疗效短暂、稳定性差以及生产过程能耗高的限制。本文旨在探讨合成生物学如何使工程化益生菌和微生物系统成为自调节的、活体治疗工具，将精准治疗与可持续的生物基生产相结合。这类系统能够分泌治疗性分子，降解有害代谢物，重塑宿主的代谢微环境，并响应生理信号以实现适应性、反馈控制的干预。通过利用多功能的微生物宿主和低能耗的发酵过程，它们能够减少化学废物和碳足迹。我们还讨论了临床前研究结果，这些研究表明这些系统能够恢复葡萄糖和脂质的稳态，调节食欲，并减轻炎症。总体而言，合成生物学为代谢性疾病的管理提供了一种变革性和可持续的范例。

引言

代谢性疾病，包括2型糖尿病（T2DM）、肥胖症、代谢综合征、血脂异常、高脂血症以及代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）等，由于其患病率、发病率和死亡率的上升，已成为全球主要的健康问题1•, 2, 3, 4。这些疾病是由久坐的生活方式、过量摄入热量、遗传易感性以及社会经济因素共同作用的结果。它们与心血管风险增加、慢性全身性炎症和进行性多器官功能障碍密切相关[4]。截至2022年，仅2型糖尿病就影响了全球超过8亿人2, 3，给公共卫生基础设施、医疗支出以及更广泛的社会经济和环境状况带来了巨大负担。

目前的药物治疗方法包括基于激素的药物（如胰岛素和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物），以及肽类和小分子药物（如双胍类、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂和钠-葡萄糖共转运体2（SGL2）抑制剂）。这些药物通过提高胰岛素敏感性、增强肠促胰岛素作用或减少肾脏对葡萄糖的重吸收而显示出显著的治疗效果。然而，它们在体内的半衰期较短且稳定性有限，因此需要频繁给药2, 5。重要的是，包括生物制剂、蛋白质、肽类和小分子药物在内的代谢性药物的工业合成仍然非常耗时、耗能且资源密集[6]，涉及复杂的化学合成、多步骤纯化过程和冷链运输。这些过程导致了大量的能源消耗、化学废物产生和碳排放增加[7]，迫切需要开发出能够实现精准、长期代谢控制且对环境影响最小的可持续和绿色治疗策略。合成生物学和微生物工程的最新进展为解决可持续生产和持久代谢控制的双重挑战提供了变革性的框架8, 9。工程化益生菌作为活体治疗工具，在体内动态产生反馈调节的分子，从而实现持久的代谢控制。它们像自我维持的微型工厂一样运作，减少能源消耗和化学废物，同时提供精准、适应性强且对宿主反应敏感的治疗10•, 11•, 12。这种方法将临床疗效与环保、可持续的生产相结合，为代谢性疾病的管理开辟了新的范例13, 14。在新兴的合成生物学策略中，工程化益生菌作为代谢性治疗的体内生物工厂受到了特别关注。这些微生物系统可以被设计用来实现四种互补的代谢治疗策略：[1] 分泌治疗性分子以维持代谢途径的调节[2]；降解有害代谢物[3]；重塑宿主的代谢微环境[4]；作为可编程的生物传感器，检测并响应代谢信号，从而实现适应性、反馈控制的干预（表1）15••, 16, 17, 18••, 19, 20, 21, 22•, 23••, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30。这些策略共同实现了精准的代谢调节与可持续的体内治疗递送，减少了频繁给药或高能耗制造的需求。

本文综述了合成生物学驱动的微生物治疗在代谢性疾病方面的最新进展，重点介绍了治疗性分子的生物合成、体内有害代谢物的降解、微环境调节以及响应性治疗。

工程化益生菌作为体内代谢治疗的生物工厂

工程化益生菌作为可编程的活体工厂，在宿主体内直接合成并分泌多种治疗性生物分子，包括蛋白质、肽类和小分子[31]。通过设计遗传电路，微生物菌株可以产生肽类激素、酶32, 33或生物活性代谢物34, 35, 36, 37••，从而实现局部、持续的递送，克服了传统注射方法的药代动力学限制。

重新设计的代谢途径用于毒素清除和底物重定向

合成生物学使得微生物代谢网络能够被重新设计，以解毒有害中间产物并将碳流导向有益的途径。工程化微生物可以代谢葡萄糖、脂质、胆固醇和其他异常积累的代谢物，成为宿主代谢的动态调节器。这种体内的生物催化作用恢复了生化平衡，减少了对传统药物的依赖，提供了一种可持续的治疗策略。

改造宿主代谢微环境的工程化益生菌

工程化益生菌可以重新编程宿主的代谢微环境，调节肠道微生物群、代谢物流动和信号网络，从而调节能量平衡、胰岛素敏感性和肝脏脂质稳态[52]。关键机制包括调节短链脂肪酸（SCFA）的产生、胆汁酸的转化以及肠道-大脑轴的信号传导，这些因素直接影响能量平衡、胰岛素敏感性和肝脏脂质代谢[57]。通过利用微生物组的内在合成能力，

响应刺激和自我调节的微生物系统用于代谢性疾病治疗

响应刺激的遗传电路可以将工程化益生菌转化为自主的、适应性强的治疗工具，能够根据宿主的生化信号（如葡萄糖、脂肪酸、胆汁酸或炎症细胞因子）实时调节治疗。通过整合核糖开关、群体感应模块或CRISPR基调节器，这些微生物能够精确控制治疗时机和剂量63, 64。这种生物智能反馈机制模仿了生理稳态，减少了不良反应。

结论与未来展望

工程化益生菌为代谢性疾病干预提供了一个多功能、可持续的平台。关键策略包括治疗性分子的生产、代谢解毒、代谢微环境的重塑以及反馈控制的电路。这些方法共同实现了宿主代谢的持续和靶向调节。然而，将这些系统应用于临床仍面临挑战，包括体内的稳定性、定植效率、靶向特异性等问题。

作者贡献声明

李雅妮：概念构思、初稿撰写、审稿与编辑、可视化设计。王彦婷：审稿与编辑。朱思宇：概念构思、验证、审稿与编辑。唐忠民：监督、概念构思、审稿与编辑、可视化设计、资金争取。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

本研究得到了“中央高校基本科研业务费”的支持。