《The Lancet Microbe》：Antimicrobial resistance in bacterial meningitis caused by
Streptococcus pneumoniae,
Neisseria meningitidis, or
Haemophilus influenzae (2010–24): a systematic review and meta-analysis
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本刊推荐：为应对细菌性脑膜炎治疗中日益严峻的抗菌药物耐药性（AMR）挑战，研究人员开展了针对肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌和流感嗜血杆菌的全球AMR系统回顾与荟萃分析。研究揭示了不同WHO区域间AMR流行率的显著差异及在低收入和中等收入国家（LMICs）的上升趋势，强调了加强国家AMR监测系统以指导治疗策略和公共卫生干预的紧迫性。
细菌性脑膜炎是一种凶险的中枢神经系统感染性疾病，起病急、进展快，即使获得及时治疗，仍可能导致高达50%的死亡率或严重的神经系统后遗症。由Streptococcus pneumoniae（肺炎链球菌）、Neisseria meningitidis（脑膜炎奈瑟菌）和Haemophilus influenzae（流感嗜血杆菌）这三种病原体引起的社区获得性细菌性脑膜炎是全球负担最重的类型。幸存与否很大程度上取决于能否早期使用有效的抗菌药物治疗。然而，抗菌药物耐药性（Antimicrobial Resistance, AMR）的日益加剧，特别是对一线治疗药物（如青霉素和第三代头孢菌素）耐药性的出现和传播，给全球，尤其是在医疗资源有限、疾病负担最重的低收入和中等收入国家（Low-Income and Middle-Income Countries, LMICs）的细菌性脑膜炎治疗带来了严峻挑战。
尽管世界卫生组织（World Health Organization, WHO）建立了全球抗菌素耐药性和使用监测系统（Global Antimicrobial Resistance and Use Surveillance System, GLASS），但专门针对脑膜炎综合征的AMR数据仍然零散且缺乏。为了填补这一关键空白，并为WHO“到2030年战胜脑膜炎”的路线图提供数据支持，由Gilbert Lazarus、Benjamin Caddey、Anna Dean等多国学者组成的研究团队进行了一项大规模的系统回顾和荟萃分析，旨在评估2010年至2024年间全球及WHO各区域由上述三种主要病原体引起的细菌性脑膜炎对关键抗菌药物的耐药流行率及其时间趋势。该研究结果发表于《The Lancet Microbe》杂志。
研究人员采用了系统、严谨的方法来整合全球数据。他们检索了Embase、Global Health Database和MEDLINE三个大型数据库，时间跨度为2010年1月1日至2024年5月16日，不限语言。研究筛选过程遵循PRISMA指南，使用Covidence软件进行，并由至少两名评审员独立完成。纳入标准聚焦于经微生物学确诊的脑膜炎病例，且需提供对至少一种GLASS关注的病原体-抗菌药物组合的药敏试验（Antimicrobial Susceptibility Testing, AST）结果。最终，来自37个国家的88篇报告被纳入分析，共包含16,441株临床分离株（其中肺炎链球菌13,295株，脑膜炎奈瑟菌3001株，流感嗜血杆菌145株）。数据分析采用多水平随机效应荟萃分析（multilevel random-effects meta-analysis）和荟萃回归（meta-regression）来估算全球和区域层面的合并耐药流行率及其时间趋势，并评估异质性。研究质量使用MICRO（Microbiology Investigation Criteria for Reporting Objectively）清单进行评估。
研究结果
纳入研究特征
纳入的88项研究报告涵盖了全球所有六个WHO区域，但地理分布不均，大多数数据来自LMICs（72%的报告和73%的分离株）和儿童人群。标本类型包括单独脑脊液（Cerebrospinal Fluid, CSF）或脑脊液与血液的组合。值得注意的是，所有纳入的研究均未完整报告MICRO清单的13个强制性项目，中位缺失项目数为4个，最常缺失的是外部质量保证项目，这反映了全球范围内微生物学报告质量的参差不齐。
抗菌药物耐药性流行率
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肺炎链球菌：全球范围内，对青霉素（Benzylpenicillin）的耐药流行率为27.2%，对第三代头孢菌素（Third-Generation Cephalosporins, 3GCs，包括头孢曲松Ceftriaxone和头孢噻肟Cefotaxime）的耐药流行率为8.8%。耐药率存在显著的地区差异，西太平洋地区（Western Pacific Region, WPR）和东地中海地区（Eastern Mediterranean Region, EMR）的青霉素耐药率最高（分别为58.0%和36.1%），而美洲地区（Region of the Americas）最低（14.7%）。对复方新诺明（Cotrimoxazole）的耐药率全球高达55.0%。
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脑膜炎奈瑟菌：全球范围内，对青霉素的耐药流行率为24.7%，且在非洲地区（African Region）最高（44.9%）。对3GCs（4.6%）、环丙沙星（Ciprofloxacin, 3.7%）和利福平（Rifampicin, 0.7%）的耐药率总体较低，但在某些地区也出现了较高的耐药率，例如东地中海地区对3GCs的耐药率达17.0%。
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流感嗜血杆菌：由于数据有限（仅5项报告，145株分离株），只能估算全球耐药流行率。对氨苄西林（Ampicillin）的耐药率为51.2%，对3GCs的耐药率为8.4%。
抗菌药物耐药性时间趋势
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肺炎链球菌：在全球层面，青霉素和3GCs的耐药率在2010年至2021年间未呈现显著的上升或下降趋势。然而，按国家收入水平分层分析揭示了截然不同的趋势。在高收入国家（High-Income Countries, HICs），对3GCs和青霉素的耐药率呈下降趋势。相反，在LMICs，对青霉素的耐药率显著上升（年均增加2.4%），对3GCs的耐药率也呈现上升趋势（年均增加2.2%），但未达到统计学显著性。在儿童中，青霉素耐药率有上升趋势。
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脑膜炎奈瑟菌：全球范围内，对青霉素的耐药率从2010年的9.1%显著上升至2018年的43.4%（年均增加5.2%）。对3GCs、环丙沙星和利福平未发现明显的时间趋势。
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流感嗜血杆菌：数据不足，无法分析时间趋势。
敏感性分析
将分析限制在仅包含CSF来源的分离株或仅包含社区获得性感染的报告，主要研究结果（耐药流行率和关键特征）未发生实质性改变，证明了结果的稳健性。
研究结论与意义
这项系统回顾和荟萃分析提供了迄今为止关于全球细菌性脑膜炎主要病原体AMR状况的最全面评估。研究结果明确指出，细菌性脑膜炎的治疗正面临AMR的严峻挑战，特别是在LMICs，对一线抗菌药物的耐药性呈上升趋势，这与HICs观察到的耐药性下降或稳定形成鲜明对比。这种差异可能源于抗生素使用实践、感染控制措施、疫苗规划成熟度以及循环菌株基因型等方面的不同。
研究的发现具有重要的临床和公共卫生意义。首先，它强调了根据本地AMR数据制定和调整脑膜炎经验性治疗指南的必要性。在青霉素或3GCs耐药率高的地区，可能需要考虑加用万古霉素（Vancomycin）等药物。其次，研究结果对脑膜炎的预防策略也敲响了警钟，特别是脑膜炎奈瑟菌对青霉素和环丙沙星耐药性的增加，可能会影响抗生素化学预防在控制疫情中的效果。
此外，研究观察到儿童中肺炎链球菌青霉素耐药率的潜在上升趋势，凸显了疫苗接种作为预防AMR关键措施的重要性。通过减少感染发生，疫苗接种可以直接减少抗生素的使用和耐药菌的选择压力。
然而，本研究也暴露了全球脑膜炎AMR监测数据的重大缺口，尤其是关于脑膜炎奈瑟菌和流感嗜血杆菌的数据严重不足，且数据质量参差不齐。这凸显了加速实施和完善国家AMR监测系统（如GLASS）的紧迫性，需要投资于实验室能力建设、标准化药敏试验报告，并将AMR数据与高质量的临床数据联系起来。
总之，这项研究为全球应对细菌性脑膜炎AMR的斗争提供了关键证据。它呼吁国际社会、各国政府和卫生机构共同努力，加强监测、促进疫苗可及性、优化抗生素使用，并支持新疗法的研发，以期实现WHO“到2030年战胜脑膜炎”的宏伟目标。
