《MedComm》：Tumor-Associated Macrophages as Therapeutic Targets: Deciphering Interaction Networks and Advancing Clinical Translation
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本综述系统阐述了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤微环境（TME）中的双重角色及其作为治疗靶点的潜力。文章深入探讨了TAMs通过“吃我/别吃我”信号、代谢重编程、外泌体通讯等机制与肿瘤细胞及其他免疫细胞（如T细胞、NK细胞）的动态相互作用，并评估了靶向TAMs募集、存活、极化（如CSF1R抑制剂）以及新兴的嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）疗法等关键策略。文章强调了将TAMs靶向策略与化疗、放疗（RT）及免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1）联用的协同潜力，为克服治疗耐药性和设计下一代癌症免疫疗法提供了见解。
肿瘤相关巨噬细胞：肿瘤微环境中的关键调控者
引言
肿瘤微环境（TME）是一个由基质细胞、血管系统和细胞外基质（ECM）组成的复杂网络，在肿瘤发生发展中起关键作用。巨噬细胞是TME中最丰富的免疫细胞群，可作为肿瘤进展和治疗抵抗的核心驱动因素。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）主要来源于两个谱系：源于胚胎祖细胞的组织驻留巨噬细胞（TRMs）和由循环单核细胞招募而来的骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）。目前，TAMs的表型通常用M1（抗肿瘤）和M2（促肿瘤）的极化模型来描述，但其实际功能存在高度的可塑性和异质性。
TAMs的极化状态及其功能
在TME中，TAMs响应不同的微环境信号而发生极化。M1样TAMs通过产生一氧化氮（NO）、活性氧物种（ROS）以及白介素-12（IL-12）等促炎细胞因子，发挥抗肿瘤作用，并能增强自然杀伤（NK）细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的活性。相反，M2样TAMs通过分泌表皮生长因子（EGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子-β（TGF-β）等因子，直接促进肿瘤细胞增殖、存活、血管生成和上皮-间质转化（EMT）。M2样TAMs还通过上调PD-L1等免疫检查点分子，以及分泌IL-10等免疫抑制性细胞因子，抑制CD8+T细胞等功能，从而建立免疫抑制微环境，促进肿瘤免疫逃逸。
TAMs与肿瘤细胞的相互作用机制
TAMs与肿瘤细胞之间通过复杂的信号网络进行双向通讯。其中，“吃我”信号（如钙网蛋白CRT、SLAMF7、Fc受体、磷脂酰丝氨酸PtdSer）可促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬清除。而肿瘤细胞则通过上调“别吃我”信号（如CD47、PD-L1、主要组织相容性复合体I类分子MHC I、CD24）来逃避吞噬。CD47与巨噬细胞上的信号调节蛋白α（SIRPα）结合，传递强烈的“别吃我”信号，是癌症免疫治疗的一个重要靶点。此外，TAMs还通过代谢重编程（如糖代谢、脂肪酸氧化、氨基酸代谢）和外泌体介导的通讯（携带miRNA、lncRNA、circRNA等）深刻影响TME的免疫状态和肿瘤进程。
TAMs与其他免疫细胞的相互作用
TAMs与TME中其他免疫细胞存在广泛交互。M2样TAMs可抑制NK细胞和CD8+T细胞的细胞毒性功能，并招募调节性T细胞（Tregs），进一步强化免疫抑制。相反，某些T细胞亚群（如Th1细胞）分泌的干扰素-γ（IFN-γ）可促进TAMs向M1样表型极化。非传统T细胞，如自然杀伤T（NKT）细胞、黏膜相关恒定T（MAIT）细胞和γδT细胞，也与TAMs存在相互作用，共同塑造肿瘤免疫景观。
靶向TAMs的治疗策略
针对TAMs的治疗策略多样且充满前景。主要包括：（1）抑制TAMs的招募和存活，例如使用CCR2或CSF1R抑制剂阻断单核细胞向肿瘤部位的募集；（2）重编程TAMs，将其从促肿瘤的M2表型逆转为抗肿瘤的M1表型，例如使用TLR激动剂或PI3Kγ抑制剂；（3）过继细胞疗法，如嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）疗法，工程化改造的巨噬细胞可以特异性识别并杀伤肿瘤细胞；（4）基于巨噬细胞的药物递送系统，利用巨噬细胞或其来源的外泌体/膜作为载体，将治疗药物精准递送至肿瘤部位；（5）联合治疗，将TAMs靶向策略与常规化疗、放疗、免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体）等相结合，以期产生协同抗肿瘤效果。
临床转化与展望
靶向TAMs的疗法已进入临床探索阶段。多项靶向CD47/SIRPα、CSF1/CSF1R等轴的临床试验正在进行中。CAR-M疗法（如CT-0508）的早期临床试验也显示出安全性和初步疗效。然而，仍面临诸多挑战，如TAMs的异质性、治疗策略的特异性和潜在毒性，以及联合治疗的优化等。未来的研究需要更深入地理解TAMs的生物学特性，利用单细胞测序（scRNA-seq）等技术解析其异质性，并开发更精准、智能的靶向和工程化策略。将靶向TAMs整合到多模式治疗方案中，有望为癌症治疗开辟新的途径。
结论
TAMs是TME中的核心调控元件，其促瘤功能涉及多个层面。深入了解TAMs与肿瘤细胞及其他基质细胞的相互作用网络，对于开发有效的抗癌疗法至关重要。靶向TAMs，特别是通过重编程或其与其他疗法联用，已成为癌症免疫治疗领域一个极具潜力的方向。随着对TAMs生物学认识的加深和治疗技术的进步，靶向TAMs的策略有望在未来癌症治疗中发挥越来越重要的作用。
