《Drug Metabolism and Pharmacokinetics》：PBPK Modeling Addresses Oral Absorption-Mediated Drug Interactions
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口服吸收介导的药物相互作用（DDIs）机制及PBPK建模应用研究，重点探讨胃pH、胃排空延迟、肠道转运及食物效应等GI生理因素对药物吸收的影响。通过PBPK模型预测pH依赖性相互作用、胃排空延迟及食物效应等案例，验证其在DDIs评估中的价值，并分析FDA和EMA监管案例及未来方向。
Xinyuan Zhang|Grace Fraczkiewicz|Viera Lukacova
Simulations Plus, Inc., P.O. Box 12317, Research Triangle Park, NC 27709
摘要
吸收是理解药物产品药代动力学（PK）和ADME（吸收、分布、代谢和排泄）的第一步，也是至关重要的一步。药物相互作用也发生在吸收过程中，有可能改变药物的PK，从而引发安全性和有效性问题。基于生理学的药代动力学（PBPK）建模已成为评估这些相互作用的强大工具，有助于支持药物开发和监管决策。本综述探讨了口服吸收介导的药物相互作用（DDI）的关键机制，包括胃pH值的变化、胃排空、胃肠道转运以及食物效应。虽然本期其他文章中讨论了涉及肠道转运蛋白和酶的相互作用，但本工作重点关注影响药物吸收的胃肠道因素的变化。通过案例示例展示了PBPK建模的应用，包括预测pH值依赖性相互作用、胃排空时间改变以及食物效应。文章还讨论了基于PBPK的DDI评估在监管方面的接受度，并参考了美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的最新案例研究。最后，未来发展方向强调了机器学习的整合以及监管期望的全球化协调。PBPK建模为评估吸收介导的DDI风险提供了一种机制性方法，增强了药物开发和监管科学中的决策能力。
引言
药物-药物相互作用（DDI）在药物开发、临床实践和监管评估中仍然是一个关键问题。尽管已经投入了大量努力来评估酶和转运蛋白介导的DDI，但口服吸收介导的DDI最近才成为研究热点。同时使用的药物和/或食物引起的胃肠道（GI）生理变化可能会影响药物吸收，从而导致药代动力学（PK）和治疗结果发生临床相关性的变化。
一些治疗类别已知会改变影响吸收的生理因素，从而引发吸收介导的DDI。例如，减少胃酸的药物（ARAs）会改变胃pH值。胃pH值的变化可能会影响具有pH值依赖性溶解度的同时使用药物的吸收和PK。质子泵抑制剂（PPIs）是一种常见的减少胃酸的药物，适用于成人和儿童，并且是非处方药。因此，由于胃pH值变化导致的药物相互作用可能会影响大量不同的患者群体。这种影响的程度可能因基线胃pH值、餐后状态、pH值变化的方向和幅度以及同时使用药物的特性等因素而异。
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（RAs）广泛用于2型糖尿病和肥胖症的治疗。这些药物通过激活胃肠道和中枢神经系统中的GLP-1受体来降低胃动力、延长胃排空时间（GET），并延缓胃内容物进入小肠。因此，GLP-1 RAs可能会影响同时服用的口服药物的吸收和PK。不同GLP-1 RAs的胃排空延迟程度各不相同。短效药物（如艾塞那肽b.i.d.、利西那肽）在长期使用时仍能保持其对胃排空的影响，而长效GLP-1 RAs（如利拉鲁肽、每周一次的艾塞那肽、度拉鲁肽、阿尔毕鲁肽和塞马鲁肽）的效果则可能随时间减弱（快速耐受性）（1）。
辅料（如蔗糖和山梨醇），以及止泻药和泻药，在高剂量下可能会影响胃肠道（GI）的动力学，从而可能改变同时使用药物的PK、疗效和安全性。因此，在进行结肠镜检查前可能需要暂停使用这些药物。
食物对药物吸收的影响可能很复杂，因为它不仅影响与吸收相关的胃肠道生理因素，还可能直接或间接影响药物活性成分的释放和溶解。
涉及肠道转运蛋白（如P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）以及肠道壁酶（如细胞色素P450 3A4（CYP3A4））的相互作用会进一步影响药物的生物利用度。关于转运蛋白和酶介导的相互作用已有全面的综述，因此本综述不再赘述（2, 3, 4, 5）。
在现代药物开发中，需要在产品开发阶段就同时使用药物的PK变化对其影响进行评估，以便在获得监管批准之前做好准备。可用于研究这种影响的方法包括体外测试；专门的临床药物-药物相互作用研究；嵌套的临床药物相互作用研究；具有适当PK采样的临床研究的人群PK分析；基于生理学的药代动力学（PBPK）建模和模拟；或这些方法的组合。
为了机制性地评估这些相互作用，PBPK建模已成为一种强大的工具。PBPK模型结合了药物特异性属性和系统相关的生理参数，以模拟在不同情况下的药物吸收。这一框架能够定量预测由于pH值变化、胃排空延迟或与食物同时服用而导致的DDI，并在整个药物开发过程中支持监管决策。
在本综述中，我们探讨了口服吸收介导的DDI的机制，并强调了PBPK建模在理解和预测这些相互作用中的应用。我们概述了常见的吸收相关途径，描述了PBPK建模的工作流程，并通过案例研究展示了吸收-DDI对产品开发和监管提交的影响。我们还讨论了当前面临的挑战，包括数据缺口和模型局限性，并提出了提高模型准确性和监管一致性的未来方向。最终，本综述强调了机制性建模在评估吸收-DDI和指导基于科学的药物开发决策中的重要性。
小节摘录
吸收介导的DDI机制
口服给药是最常见且最方便的药物递送方式。图1展示了受药物产品特性和胃肠道生理因素共同影响的口服吸收的一般过程。摄入后，固体口服剂型（如片剂、胶囊）通常会分解成更小的颗粒后溶解，尽管某些控释制剂设计为无需分解即可释放药物。溶解后的药物随后被吸收。
PBPK建模框架
为了评估口服吸收介导的药物相互作用，需要一个机制模型。该机制模型可以与隔室模型或基于生理学的药代动力学模型结合，以描述药物的分布和层积。为了开发一个机制性的吸收PK模型，需要三类主要参数：药物特性（如溶解度与pH值的关系、logP、pKa、渗透性、血浆结合能力、血液与血浆的比例以及代谢动力学 [表示为 ]
PBPK在产品开发中应用于吸收介导的DDI
在本节中，我们提供了PBPK应用的案例示例，这些示例预测了pH值依赖性相互作用、胃排空时间延长以及食物效应的影响。
监管提交和接受
应用PBPK建模和模拟来评估吸收介导的药物相互作用已经支持了多项监管提交。
表7总结了向FDA提交的PBPK研究，这些研究评估了胃pH值升高对试验药物PK的影响。在10个示例中，有4种化合物进行了专门的DDI研究，模型预测与观察到的DDI效应一致。另外5种化合物没有进行专门的DDI研究。对于ceritinib而言，
讨论与结论
吸收介导的药物相互作用是临床药理学中一个多方面且日益重要的领域。药物或食物可以引起胃肠道生理变化，如胃pH值、胃排空、肠道转运以及肠道酶和转运蛋白的活性变化，从而显著影响口服药物的吸收。这些相互作用对某些具有特定性质（如pH值依赖性）的药物的安全性和有效性构成风险。
CRediT作者贡献声明
Grace Fraczkiewicz：撰写 – 审稿与编辑。Viera Lukacova：撰写 – 审稿与编辑，概念构思。Xinyuan Zhang：撰写 – 初稿撰写，概念构思
利益冲突声明
作者是Simulations Plus的员工，并持有该公司的股票或股票期权。
手稿准备过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明
在准备这项工作时，作者使用ChatGPT进行了文献搜索并检查了语法错误。使用该工具后，作者根据需要对内容进行了审阅和编辑，并对发表文章的内容负全责。
