综述：KRAS靶向治疗的临床进展和新兴策略：从突变选择性抑制剂到泛RAS抑制

《Cancer Cell》：Emerging landscape of KRAS inhibitors in cancer treatment

本综述系统梳理了KRAS靶向治疗领域的最新突破和未来方向，重点聚焦于KRASG12COFF状态抑制剂（如sotorasib、adagrasib）的临床疗效与耐药机制，并深入探讨了针对KRASG12D、KRASG12V等高频突变的新型ON状态抑制剂、三复合体（tri-complex）分子胶、泛KRAS（pan-KRAS）及泛RAS（pan-RAS）抑制剂等前沿策略。文章揭示了克服耐药性的组合疗法潜力，并展望了该领域从“不可成药”到迎来丰富治疗选择的转化前景。

　　

KRAS：从“不可成药”到靶向治疗新时代

KRAS基因突变是癌症中最常见的致癌驱动因素之一，长期以来被视为“不可成药”的靶点。近年来，针对特定KRAS突变（尤其是G12C）的变构抑制剂的成功开发，标志着肿瘤靶向治疗领域的重大突破。这些抑制剂能够共价结合到KRAS^G12C突变蛋白的开关II口袋，将其锁定在非活性的GDP结合状态（OFF状态），从而有效抑制其下游致癌信号传导。

KRAS^G12COFF状态抑制剂的临床疗效

sotorasib和adagrasib是首批获批用于临床的KRAS^G12C抑制剂。在经治的KRAS^G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，两者均显示出显著疗效，客观缓解率（ORR）分别达到约32%-43%，中位无进展生存期（PFS）约为6-7个月。然而，在结直肠癌（CRC）中，单药疗效相对有限（ORR约10%-23%），这主要归因于表皮生长因子受体（EGFR）反馈激活导致的信号通路重建。临床研究证实，将KRAS^G12C抑制剂与西妥昔单抗（cetuximab）或帕尼单抗（panitumumab）等抗EGFR抗体联用，可显著提高CRC患者的ORR（例如，adagrasib联合西妥昔单抗的ORR达34%），这一策略已成为CRC治疗的新标准。在胰腺导管腺癌（PDAC）等其他癌种中也观察到了初步的抗肿瘤活性。

耐药机制：临床面临的挑战

尽管KRAS抑制剂初始有效，但获得性耐药往往在数月内出现，限制了其长期疗效。耐药机制复杂多样，可分为遗传性和非遗传性。遗传性机制包括：① 在KRAS基因本身发生二次突变（如Y96D, R68S, H95D/Q）或扩增；② 旁路激活，如NRAS、BRAF、MAP2K1（MEK）等RAS-MAPK通路下游节点的激活突变或扩增；③ 上游受体酪氨酸激酶（RTK）如EGFR、MET、FGFR的异常激活。非遗传性机制涉及细胞可塑性，例如上皮-间质转化（EMT）、组织学转化（如肺腺癌向鳞状细胞癌转化）以及Hippo通路效应因子YAP/TAZ的激活，这些变化帮助肿瘤细胞适应并逃避药物抑制。

新一代KRAS抑制剂：拓展靶向疆界

为了克服第一代抑制剂的局限性并惠及更多患者，新一代KRAS抑制剂正朝着更广谱、更高效的方向发展。

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   KRAS^G12D选择性抑制剂：KRAS^G12D是PDAC和CRC中最常见的KRAS突变亚型。由于天冬氨酸（D）缺乏共价结合所需的反应性半胱氨酸，开发难度更大。新型非共价抑制剂如zoldonrasib（RMC-9805）和GFH375，以及蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）分子如ASP3082，通过形成三复合体或诱导降解等方式，在早期临床试验中针对KRAS^G12D突变肿瘤（尤其是PDAC和NSCLC）显示了令人鼓舞的疗效（ORR可达30%-60%）。
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   泛KRAS（Pan-KRAS）抑制剂：这类抑制剂旨在靶向KRAS基因的多种突变形式（如G12C, G12D, G12V等），同时不影响NRAS和HRAS。例如BI-3706674，它非共价结合KRAS的OFF状态，可能对依赖KRAS信号（包括KRAS野生型扩增）的肿瘤有效。
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   泛RAS（Pan-RAS）抑制剂：这是覆盖范围最广的策略，旨在同时抑制KRAS、NRAS和HRAS的活性状态（GTP结合，ON状态）。代表药物daraxonrasib（RMC-6236）是一种分子胶，能与细胞亲环蛋白A（CYPA）和GTP结合的RAS形成三复合体，从而广泛抑制多种RAS突变驱动的肿瘤。早期数据显示其在NSCLC、PDAC和CRC等多种RAS突变肿瘤中具有活性，但同时也需密切关注其潜在的靶点毒性。

联合治疗策略：增强疗效与克服耐药

单药治疗易产生耐药，因此联合用药是未来发展的重要方向。主要的联合策略包括：

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  垂直通路抑制：将KRAS抑制剂与上游（如SOS1抑制剂、SHP2抑制剂）或下游（如MEK抑制剂、ERK抑制剂、RAF抑制剂）信号节点抑制剂联用，实现更深度的通路阻断。
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  免疫联合：临床前研究表明KRAS抑制可改变肿瘤免疫微环境。KRAS抑制剂与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）的联合探索正在进行中，但需注意肝毒性等安全性挑战。
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  其他通路协同：联合靶向并行信号通路，如PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂，或细胞周期调控药物如CDK4/6抑制剂。

未来展望与挑战

KRAS靶向治疗领域正以前所未有的速度发展。未来的挑战和方向包括：深入理解并克服耐药性；优化联合治疗策略以平衡疗效与毒性；将有效的KRAS靶向治疗前移至早期疾病阶段（如新辅助、辅助治疗）；开发针对更罕见KRAS突变（如G12R, Q61H）的有效药物；以及利用生物标志物（如共突变KEAP1, TP53, PIK3CA等）精准筛选优势获益人群。

随着更多创新药物进入临床，KRAS靶向治疗有望彻底改变RAS驱动型癌症的治疗格局，为大量患者带来新的希望。