综述：naamine和naamidine型海洋生物碱的化学与药理学研究进展

《European Journal of Medicinal Chemistry Reports》：Chemistry and pharmacology of naamine and naamidine-type marine alkaloids: an update.

这篇综述系统更新了naamine/naamidine类海洋生物碱的研究全貌，涵盖了约70种从海洋生物（主要是钙质海绵）中分离的咪唑类生物碱。文章重点阐述了其高效合成策略、多重药理活性（抗真菌、抗癌、抗病毒）及作用机制，特别指出了关键分子靶点如CSE1L、PD-L1、FDX1在介导其生物功能中的核心作用。作者强调通过结构导向的类似物设计可获得活性更优的化合物（如抗HBV的化合物11a、免疫调节剂11c），为开发新型治疗药物（尤其是抗癌和抗真菌领域）提供了富有前景的方向。

　　

引言

海洋生物碱在药物发现领域长期扮演着重要角色，为多种人类疾病（如癌症）的治疗做出了显著贡献。有些海洋天然产物直接作为药物使用，例如用于治疗急性髓系/淋巴细胞白血病（AML, ALL）的阿糖胞苷（cytarabine）和治疗晚期软组织肉瘤及卵巢癌的曲贝替定（trabectedin）。另一些则作为设计合成类似物的灵感来源，如用于构建抗体药物偶联物（ADC）的dolastatin类化合物。海洋海绵及其相关的微生物组是生物活性产物的宝库，其中，肽类和杂环生物碱已成为重要的药物来源。

在众多海洋生物中，钙质海绵（Calcarea），特别是Leucetta和Clathrina属的物种，因其产生结构独特且具有显著药理活性的生物碱而备受关注。本篇综述聚焦于从这些海绵中发现的naamine和naamidine型生物碱，旨在更新这类约有70个成员的咪唑类生物碱在化学、药理特性及作用机制方面的最新研究进展。

naamine和naamidine生物碱的发现

该家族生物碱的发现始于约四十年前。1987年，研究人员首次从红海采集的Leucetta chagosensisDendy海绵中分离出naamine A（1）、isonaamine A（8）、naamidine A（12）和isonaamidine A（23）。此后，不断有新的成员被报道，迄今已发现约7种naamines（A-G）、4种isonaamines（A-D）、11种naamidines（A-K）、5种isonaamidines（A-E），以及pyronaamidine（28）、spironaamidine A（30）等其他衍生物和金属配合物（如(naamidine A)₂-Zn）。这些生物碱通常具有2-氨基咪唑或5-氨基-咪唑烷二酮的核心结构，并可与Zn²⁺、Cu²⁺等金属离子形成稳定的配合物，这对其生物活性具有重要影响。

naamine和naamidine生物碱的化学合成

为了获得足量的天然产物以供生物学评价并构效关系研究，研究人员开发了多种高效、通用的合成路线来制备这些生物碱及其类似物。大多数naamine/naamidine类化合物的全合成均已实现。早期的合成策略多以4,5-二碘-1-甲基咪唑等为关键中间体，通过多步反应构建咪唑核心及侧链。近年来，更为巧妙的合成方法被开发出来，例如利用Cu(I)介导的胺、炔烃和醛的三组分偶联反应，结合Ag(I)催化的环化反应，能够高效地构建naamidine A（12）和naamidine J（21）的骨架。这些合成方法不仅提供了获取天然产物的途径，也为设计活性更优的衍生物奠定了基础，例如通过结构修饰获得了靶向PD-L1免疫检查点的naamidine J类似物11c，以及高效抗乙肝病毒（HBV）的衍生物11a。

生物活性、分子靶点及作用机制

抗真菌活性

naamine/naamidine类生物碱显示出对抗人类和植物病原真菌的活性。其中，naamidine A（12）表现出广谱的抗真菌作用，对多种Candida菌株（包括耐药菌株）和Aspergillus fumigatus均有抑制效果，其活性与参考药物micafungin相当甚至更优。作用机制研究表明，其抗真菌活性可能与形成Zn配合物或螯合胞外Zn²⁺有关，因为补充Zn²⁺会削弱其活性。在动物模型中，局部使用1% w/v的naamidine A乳膏能有效治疗由Trichophyton mentagrophytes（包括特比萘芬耐药株）引起的皮肤癣菌病。naamine G（7）对植物病原真菌Cladosporium herbarum也显示出活性。这些发现表明naamine/naamidine类化合物是开发新型抗真菌药物的有前景的先导结构。

抗癌活性

naamine/naamidine类生物碱的抗癌活性备受关注。早期研究发现，naamidine A（12）在过表达表皮生长因子受体（EGFR）的鳞状细胞癌（A-431）小鼠模型中能显著抑制肿瘤生长。其作用机制涉及影响ERK1/2的磷酸化状态，诱导G1期细胞周期阻滞，并触发caspase依赖性凋亡。此外，它还能逆转P-糖蛋白（Pgp）介导的多药耐药。

近年来，naamidine J（21）及其衍生物的研究取得了重要进展。研究发现，naamidine J能直接与染色体分离1样蛋白（CSE1L，也称CAS）结合，抑制转录因子SP1的核转位和活性，从而在巨噬细胞中发挥抗炎作用。更重要的是，CSE1L在多种癌症中高表达，与肿瘤增殖和转移密切相关，使得naamidine J成为靶向CSE1L的抗癌药物开发新途径。另一方面，通过结构优化获得的naamidine J类似物11c被证实能够下调癌细胞中程序性死亡配体1（PD-L1）的表达，促进肿瘤内CD8⁺T细胞的浸润，从而在结肠癌小鼠模型中发挥免疫依赖性的抗肿瘤效应。

此外，该类生物碱形成的金属配合物也参与其抗癌机制。例如，chagosendine C（66，即(naamidine J)₂-Cu²⁺）能够靶向线粒体铁硫还原酶FDX1，诱导铜死亡（cuproptosis）。

抗病毒活性

该类生物碱也显示出抗病毒潜力。naamidine F（17）对烟草花叶病毒（TMV）有抑制作用。更重要的是，通过对naamidine J进行结构优化，研究人员获得了高效抗乙肝病毒（HBV）的衍生物11a。该化合物能直接与HBV核心蛋白（HBcAg）结合，干扰病毒衣壳的组装，从而有效抑制HBV的复制，在动物模型中展现出良好的药代动力学特性和安全性。计算模拟研究还提示，naamidines H（19）和I（20）可能靶向SARS-CoV-2病毒的主要蛋白酶（M^Pro），但尚需实验验证。

其他生物活性

除了上述主要活性，零星研究还报道了该类化合物的其他作用。例如，naamidine H和spironaamidine对Bacillus cereus有微弱的抗菌作用；相关的clathridine类生物碱及其Zn配合物显示出选择性抗Staphylococcus aureus或Candida albicans的活性；一些2-氨基咪唑类似物能抑制细菌生物膜的形成而不影响细菌生长；leucettamine A是白三烯B4（LTB4）的拮抗剂，而leucettamine B则能抑制CLK1、CLK4、DYRKA等激酶。naamidine J的Zn配合物还能抑制脂多糖诱导的IL-6产生，提示其具有抗炎潜力。

讨论与展望

naamine和naamidine类海洋生物碱是一个具有丰富化学结构和多样药理活性的大家族。经过四十年的研究，在其发现、合成和生物活性探索方面取得了显著进展。naamidine A和naamidine J是两个重要的先导化合物，其抗真菌和抗癌活性尤其引人注目。作用机制研究揭示了多个关键分子靶点，如CSE1L、PD-L1和FDX1，为基于结构的药物设计提供了明确方向。

未来的研究应着重于以下几个方面：深入阐明其确切的作用机制和分子靶点；系统评估其体内药代动力学和毒理学特性，以确定其治疗窗；开发合适的递送系统以提高其稳定性和生物利用度；基于明确的构效关系和靶点信息，设计并合成活性更高、选择性更好、安全性更优的衍生物。成功的案例，如抗HBV的11a和免疫调节剂11c，证明了基于naamine/naamidine骨架进行药物开发的可行性。

总之，naamine和naamidine类海洋生物碱继续为发现和开发治疗癌症、真菌感染和病毒性疾病的新药提供宝贵的化学骨架和生物学见解。持续的研究，特别是针对其作用机制的深入探索和合理的药物化学优化，有望将这些有趣的天然产物转化为未来的临床治疗药物。