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本研究针对人类遗传变异如何影响口腔微生物组组成及其与口腔健康的关系这一未知领域，通过对12,519人的唾液DNA进行全基因组测序分析，鉴定出11个与口腔菌群组成相关的人类遗传位点，并揭示了宿主遗传（如FUT2、AMY1）通过影响细菌基因剂量（如黏附素、糖苷水解酶）来调控菌群并与龋齿风险相关联的机制，为理解宿主-微生物互作提供了新视角。
口腔是人体与外界环境接触的重要门户，数以亿计的微生物在此定居，形成复杂的口腔微生物组。早在17世纪，列文虎克就在自己的牙垢中首次观察到了这些“微小动物”，并好奇它们在不同人之间存在多大差异。如今我们知道，口腔微生物组的组成在人与人之间存在着巨大的差异，并且这种差异与口腔健康密切相关，例如龋齿（俗称蛀牙）就是由于口腔微生物组的生态失调（Dysbiosis）所导致。然而，一个核心问题尚未被充分解答：我们自身的遗传基因——那些从父母遗传而来的DNA序列差异——在多大程度上塑造了我们独特的口腔菌群？这些遗传效应是否以及如何影响我们对龋齿等口腔疾病的易感性？尽管双胞胎研究提示口腔菌群具有遗传性，但此前由于研究规模所限，能够稳健复现的人类遗传变异位点寥寥无几。
为了深入探索人类遗传变异对口腔微生物组的塑造作用，并揭示其与口腔健康的内在联系，一项发表在《自然》（Nature）杂志上的研究对超过12,000人的唾液样本进行了深入的遗传和微生物组分析。研究人员利用来自西蒙斯基金会SPARK（Simons Foundation Powering Autism Research）队列的12,519名参与者的唾液DNA全基因组测序（Whole-Genome Sequencing, WGS）数据，创造性地从未能比对到人类基因组的测序读数中量化了口腔微生物的相对丰度，构建了迄今最大规模的口腔微生物组谱图。他们开发了一种基于微生物丰度主成分（mPCs）的高效统计方法，用于在全基因组范围内扫描那些能同时影响多个微生物物种丰度的人类遗传变异。此外，研究还通过分析微生物基因组特定区域的测序覆盖深度，来探究宿主遗传变异是否会对口腔细菌自身的基因存在与否（即基因剂量）产生影响。为了评估这些遗传效应的临床意义，研究团队进一步在英国生物银行（UK Biobank, UKB）和“我们所有人”（All of Us, AoU）等大型队列中，检验了与口腔菌群相关的遗传位点是否也与佩戴假牙（作为龋齿和牙齿缺失的代理表型）等口腔健康指标相关联。
主要技术方法
本研究的关键技术方法包括：对SPARK队列12,519份唾液样本进行WGS，并利用MetaPhlAn 4从非人类源读数中分析口腔微生物组成；采用基于微生物丰度主成分（mPCs）的线性混合模型进行GWAS，以识别影响菌群整体组成的宿主遗传位点；通过测量30个重要口腔细菌参考基因组中500 bp窗口的标准化测序覆盖深度，分析宿主遗传变异对细菌基因剂量的影响；利用UKB和AoU大队列数据进行表型关联分析，验证宿主遗传因素（如AMY1拷贝数变异）与口腔健康（如假牙使用）的关联。
口腔微生物组 profiles of 12,519 people
研究人员对SPARK队列的唾液DNA进行WGS分析，发现平均有8.4%的测序读数来源于非人类基因组，从中成功量化了645种微生物物种的相对丰度，其中439种在超过10%的参与者中被检测到。分析表明，年龄是驱动个体间口腔微生物组差异的主要因素，而自闭症谱系障碍（ASD）状态、性别和遗传祖先的影响相对较小。微生物物种多样性在生命最初几年急剧增加，随后随年龄增长缓慢下降。
Human genetics shapes oral microbiome composition
通过创新的多变量关联分析方法，研究团队鉴定出11个人类基因组位点（其中10个为新发现）与口腔微生物组整体组成显著相关。这些位点包括编码唾液蛋白的基因（如唾液淀粉酶基因AMY1， P = 1.5 × 10-53）、免疫相关基因（如TLR1、HLA II类基因）以及决定组织血型抗原的基因（如FUT2, ABO）。其中，FUT2基因的常见功能缺失突变W154X（rs601338）与58种细菌的丰度相关，显示出最强的关联信号（P = 3.0 × 10-188）。值得注意的是，AMY1、FUT2和PITX1这三个位点的遗传变异同样与UKB队列中佩戴假牙的风险显著相关，提示宿主遗传可能通过调控口腔菌群来影响口腔健康。
Effects of complex variation at the amylase locus
唾液淀粉酶基因AMY1是一个高度变异的拷贝数变异（Copy Number Variation, CNV）区域。研究发现，AMY1的拷贝数（在人群中介于2-32之间）不仅与口腔微生物组组成显著相关，还与UKB队列中佩戴假牙的风险强烈相关（P = 5.9 × 10-35），每个额外的AMY1拷贝会使假牙使用风险增加约2.1%。此外，AMY1基因内的两个错义突变（F141C和C477R）也显示出与假牙风险的强关联。然而，与一些早期研究相反，本研究在UKB和AoU两大队列中均未发现AMY1拷贝数与体重指数（BMI）存在显著关联（P = 0.85）。
Genetic associations with bacterial gene dosage
研究进一步发现，上述11个宿主遗传变异同样与68个口腔细菌基因组区域的基因剂量变异显著相关。这表明宿主遗传不仅影响哪些细菌物种能够生存，还可能通过选择压力影响同一物种内不同菌株（携带特定基因与否）的相对适应性。例如，在唾液淀粉酶含量较高的宿主（高AMY1拷贝数）口腔中，链球菌属细菌中编码淀粉酶结合蛋白（Amylase-Binding Protein, Abp）的基因出现频率更高。
ABO A antigen selects for a glycoside hydrolase
深入分析揭示了一个宿主-微生物分子互作的典型案例：在FUT2功能正常的“分泌者”个体中，ABO血型系统的A1抗原表达会显著增加普雷沃菌属细菌中一个糖苷水解酶（Glycoside Hydrolase, GH95家族）基因的存在频率。这表明该细菌酶可能特异性地降解宿主分泌的A抗原作为碳源，类似于近期在肠道微生物组中的发现。
Secretor status selects for microbial adhesins
与肠道微生物组中ABO位点效应更强不同，在口腔中，FUT2基因决定的分泌者状态对微生物组的影响远超过ABO血型。研究发现，分泌者状态与多种口腔细菌（如韦荣球菌、嗜血杆菌、链球菌）中编码黏附素蛋白（如含YadA样结构域、CshA结构域或黏蛋白结合结构域的蛋白）的基因剂量显著相关。这些黏附素可能帮助细菌附着于宿主细胞表面，其基因在分泌者口腔菌群中更常存在，暗示它们可能识别FUT2依赖的糖基化修饰。
Discussion
本研究通过大规模遗传和微生物组学分析，揭示了人类遗传变异在塑造口腔微生物组中的重要作用，其影响似乎比在肠道微生物组中更为显著。研究不仅鉴定出多个与口腔菌群相关的宿主遗传位点，还深入揭示了其潜在分子机制，包括宿主遗传通过选择细菌基因剂量（如黏附素、糖苷水解酶）来实现与微生物的共适应。特别重要的是，唾液淀粉酶基因AMY1的变异被证明与口腔微生物组和龋齿风险均密切相关，这为理解人类AMY1基因拷贝数扩张的进化意义提供了新的健康视角。这些发现强调了宿主与口腔微生物之间复杂的遗传互作，为未来开发针对口腔疾病的微生态干预策略奠定了重要的理论基础。研究也提示，在利用WGS数据进行微生物组关联研究时，需谨慎排除外源DNA（如饮食来源）等因素的干扰。随着更大规模队列数据的产生，未来研究将有望更清晰地解析这些宿主-微生物互作在口腔健康和疾病中的因果路径。
这项研究极大地拓展了我们对宿主遗传学如何影响其自身共生微生物生态系统的认知，为从遗传学角度理解并最终干预口腔常见疾病开辟了新的道路。
