《npj Precision Oncology》：AI-driven virtual screening platform identifies novel NSUN2 inhibitor candidates for targeted cancer therapy: a computational drug discovery approach
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本研究针对NSUN2 RNA甲基转移酶在多种恶性肿瘤中异常高表达导致的治疗耐药难题，开发了AI加速的计算药物发现平台。通过结合AlphaFold2结构预测与CatBoost机器学习模型，从1.01亿化合物库中筛选出34个具有良好ADMET特性的先导化合物，分子动力学模拟验证了ZINC-1000507789等抑制剂在SAM辅因子结合口袋的稳定结合，为克服NSUN2驱动恶性肿瘤的治疗耐药提供了新策略。
在精准肿瘤学快速发展的今天，RNA修饰特别是胞嘧啶-5甲基化（m5C）作为表观转录组调控的重要机制，已成为癌症治疗的新靶点。其中，NSUN2（NOP2/Sun RNA甲基转移酶2）作为主要的RNA胞嘧啶-5甲基转移酶，在多种恶性肿瘤中呈现异常高表达，驱动肿瘤进展、转移和治疗耐药。然而，尽管NSUN2在癌症生物学中具有关键作用，目前仍缺乏高效特异的小分子抑制剂，这成为制约靶向NSUN2疗法发展的瓶颈问题。
针对这一挑战，研究人员在《npj Precision Oncology》发表的研究中，开发了一套人工智能驱动的虚拟筛选平台，旨在发现新型NSUN2抑制剂候选物。该研究采用计算药物发现方法，为靶向NSUN2的癌症治疗提供了新思路。
研究团队运用了多项关键技术方法：基于AlphaFold2预测的NSUN2三维结构与实验确定的M. jannaschii TRM4同源物进行比对；采用CatBoost集成分类器结合Morgan分子指纹描述符和AutoDock Vina结合亲和力标签进行机器学习筛选；通过多阶段过滤策略从ZINC数据库约1.01亿个化合物中筛选候选分子；进行ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）特性分析；开展50纳秒分子动力学模拟验证结合稳定性。
结构比对与模型构建
研究人员将AlphaFold2预测的人源NSUN2结构与实验确定的M. jannaschii TRM4同源物（PDB: 3A4T）进行比对，发现两者具有34.2%的序列一致性和1.82?的RMSD值，证实了结构模型的可靠性。
机器学习模型性能
基于Morgan指纹描述符和AutoDock Vina衍生标签训练的CatBoost集成分类器表现出稳健性能，训练集召回率达到0.87，ROC-AUC为0.89；测试集召回率为0.71，ROC-AUC为0.85。测试集精度较低反映了虚拟筛选中固有的极端类别不平衡问题。
虚拟筛选结果
多阶段过滤策略鉴定出12,000个高评分化合物，其结合亲和力范围为-9.933至-8.375kcal/mol。ADMET分析进一步筛选出34个具有良好药代动力学和毒理学特征的类药候选物。
分子动力学验证
50纳秒的分子动力学模拟验证了先导化合物ZINC-1000507789和ZINC-1000507824在SAM（S-腺苷甲硫氨酸）辅因子结合口袋的结合稳定性。这些结构多样的非共价可逆抑制剂为靶向NSUN2的治疗策略提供了新选择。
研究结论表明，该AI驱动的计算平台成功鉴定了靶向NSUN2 SAM结合口袋的新型抑制剂候选物。这些先导化合物通过靶向NSUN2的甲基转移酶活性，有望克服NSUN2驱动恶性肿瘤的治疗耐药。研究强调需要通过生化检测和细胞研究进行实验验证，以推进这些抑制剂向临床前开发转化。该工作不仅为NSUN2靶向治疗提供了具体候选分子，也建立了一个可扩展的计算框架，可用于发现其他表观转录组调控因子的靶向抑制剂。
