心肌梗死后二尖瓣成纤维细胞活化加剧：68Ga-FAPI PET成像揭示功能性二尖瓣反流新机制

《European Heart Journal - Cardiovascular Imaging》：Increased mitral valve fibroblast activation following myocardial infarction

本研究针对心肌梗死（MI）后功能性二尖瓣反流（FMR）的发病机制，通过68Ga-FAPI PET-CMR成像技术，首次在人体证实急性MI和慢性MI患者二尖瓣成纤维细胞活化显著增强，且以下壁梗死患者尤为明显。该发现为理解FMR的纤维化机制提供了重要影像学证据，为早期干预提供了新靶点。

　　

当心脏的冠状动脉突然阻塞，导致部分心肌因缺血缺氧而坏死，这便是急性心肌梗死（Myocardial Infarction, MI）。它不仅是全球范围内的主要死亡原因，即便患者度过急性期，仍可能面临各种并发症的长期困扰。其中，功能性二尖瓣反流（Functional Mitral Regurgitation, FMR）便是一种常见且预后不良的并发症。FMR并非二尖瓣本身有原发性病变，而是由于心肌梗死导致左心室结构和功能改变，例如左室扩大、乳头肌移位等，从而“牵拉”本应正常关闭的二尖瓣叶，使其对合不良，血液在心脏收缩时从左心室倒流回左心房。这种反流会加重心脏负荷，形成恶性循环，促进心力衰竭的发生和发展。

长期以来，医学界对心肌梗死后FMR发生机制的理解，主要集中在左心室重构对二尖瓣装置的机械性牵拉作用。然而，近年来有假说提出，心肌梗死可能还会引发二尖瓣本身的内在变化，特别是促纤维化（pro-fibrotic）过程。纤维化是组织修复过程中细胞外基质过度沉积和硬化的现象，如果发生在二尖瓣叶，可能导致瓣叶变厚、缩短，从而加剧闭合不全。在这一过程中，活化的成纤维细胞（Activated fibroblasts）是驱动纤维化的关键效应细胞。但是，由于缺乏在体、无创的评估手段，二尖瓣在心肌梗死后的成纤维细胞活化情况一直难以在人体中得到直接证实。

为了解决这一科学问题，研究人员开展了一项开创性的临床研究，并最终将成果发表在心血管影像领域的权威期刊《European Heart Journal - Cardiovascular Imaging》上。该研究旨在利用一种新兴的分子影像技术——⁶⁸镓标记的成纤维细胞活化蛋白抑制剂正电子发射断层扫描（⁶⁸Ga-FAPI PET），来探究心肌梗死患者（包括急性和慢性期）的二尖瓣是否存在成纤维细胞活化，并分析其与临床及影像学参数的关系。

为了回答上述问题，研究人员精心设计并执行了一项临床观察性研究。他们招募了三组受试者：36名急性心肌梗死（发病<4周）患者、19名慢性心肌梗死（发病>2年）患者，以及17名在年龄和性别上相匹配的健康志愿者作为对照组。所有参与者均接受了联合⁶⁸Ga-FAPI-46 PET和心血管磁共振（Cardiovascular Magnetic Resonance, CMR）检查。研究的关键在于定量分析二尖瓣区域的⁶⁸Ga-FAPI-46 PET摄取值（标准化摄取值最大值，SUV_max），该值的高低直接反映了局部成纤维细胞的活化程度。数据分析由两名操作员独立完成，以确保结果的客观性，并采用组间比较和多元回归分析等统计方法探寻相关因素。

结果

观察者间重复性良好

对二尖瓣⁶⁸Ga-FAPI-46 PET摄取的分析显示，两名操作员之间的测量结果具有极好的一致性，组内相关系数（Intraclass Correlation Coefficient, ICC）高达0.93（95%置信区间0.86–0.96）。这表明该测量方法稳定可靠，为后续结果的解读奠定了坚实基础。

二尖瓣成纤维细胞活化在心肌梗死患者中升高

在所有患者队列中，仅观察到极轻微的二尖瓣反流（平均反流体积1.2±2.2毫升，反流分数1.2±2.2%），这排除了严重反流本身对瓣膜活动的显著影响。急性心肌梗死患者组（85%为男性，平均年龄61±7岁）在心肌梗死后11±6天接受影像学检查，其二尖瓣的⁶⁸Ga-FAPI-46 PET摄取（SUV_max）显著高于健康对照组（2.6±0.7 vs. 2.0±0.3）。值得注意的是，慢性心肌梗死患者的二尖瓣⁶⁸Ga-FAPI-46 PET摄取也同样高于健康对照组。此外，各组间的血液本底活性相似，排除了血液循环差异对结果的干扰。这些数据有力地证明，无论是在心肌梗死急性期还是慢性期，二尖瓣局部均存在持续的成纤维细胞活化现象。

二尖瓣活化与梗死部位和左室参数相关

进一步的分析揭示了有趣的关联性。研究发现，相较于其他部位的梗死，位于心脏下壁（下壁梗死）的心肌梗死患者，其二尖瓣的成纤维细胞活化程度更高。同时，较高的二尖瓣⁶⁸Ga-FAPI-46 PET摄取还与较大的左心室收缩末期容积（Left Ventricular End-Systolic Volume, LVESV）相关，后者是反映左心室重构和功能不全的重要指标。然而，二尖瓣的成纤维细胞活化程度与心肌梗死区域本身的成纤维细胞活化强度或范围并无显著关联，提示二尖瓣的变化可能是一个相对独立或受全身/局部因子调控的过程。

讨论与结论

本研究首次在人体中应用⁶⁸Ga-FAPI PET技术，直观地证实了心肌梗死后（包括急性期和慢性期）二尖瓣确实存在成纤维细胞活化增强。这一发现为“心肌梗死引发二尖瓣内在促纤维化过程”的假说提供了直接的影像学证据。特别值得关注的是，下壁梗死与更显著的二尖瓣活化相关，这可能与下壁心肌和二尖瓣装置在解剖和功能上的紧密联系有关。此外，二尖瓣活化与左室收缩末期容积的正相关，暗示了心室整体重构与瓣膜局部纤维化可能存在协同作用，共同促进FMR的进展。

评估二尖瓣成纤维细胞活化是一项新技术，且在本研究中表现出优异的观察者间重复性。该研究证实，与健康对照相比，急性和慢性心肌梗死患者的二尖瓣成纤维细胞活化水平均升高，尤其在下壁梗死患者中更为明显。这些发现支持了早期研究提出的观点，即心肌梗死可导致二尖瓣的促纤维化过程，这可能是最终引发FMR的重要机制。

当然，本研究作为横断面观察性研究，无法确定二尖瓣成纤维细胞活化与后续FMR发生之间的因果关系。因此，作者在结论中强调，未来需要更大规模的纵向研究来追踪观察心肌梗死后二尖瓣成纤维细胞活化随时间的变化规律，并最终明确这种活化是否确实会转化为瓣叶缩短和功能性二尖瓣反流的临床结局。如果这一机制得到证实，那么针对二尖瓣纤维化的早期干预，例如使用特异的成纤维细胞活化抑制剂，可能成为预防或延缓心肌梗死后FMR发生发展的新策略，具有重要的临床转化前景。