MAPK15调控CD36介导的脂质摄取新机制及其在代谢相关脂肪肝病中的保护作用

《Hepatology Communications》：MAPK15 controls intracellular lipid uptake and protects mammalian liver from steatotic disease

本研究发现MAPK15通过调控CD36脂肪酸转运蛋白的表达与膜定位，在肝脏脂质稳态中发挥关键保护作用。Mapk15-/-小鼠自发出现代谢相关脂肪肝病（MASLD）表型，而西方饮食喂养可加速其向脂肪性肝炎（MASH）进展。人类队列研究显示MAPK15在MASLD患者肝脏中表达上调，提示其代偿性保护机制。该研究为MASLD治疗提供了新的潜在靶点。

　　

MAPK15基因缺失诱导MASLD样表型

通过构建首个Mapk15基因敲除（Mapk15^-/-）小鼠模型，研究发现标准饮食喂养的雄性Mapk15^-/-小鼠表现出体重增加、胰岛素抵抗和血脂异常等代谢综合征特征。肝脏超声显示肝实质脂肪变性改变，组织学分析证实肝细胞脂质广泛积累。值得注意的是，雌性Mapk15^-/-小鼠的肝脏脂质积累程度较雄性轻微，这与临床观察到的MASLD性别差异一致。

MAPK15缺失促进肝细胞脂滴积累

在肝癌细胞系HepG2和类原代肝细胞HepaRG中，MAPK15敲低导致脂滴含量显著增加。使用MAPK15特异性抑制剂Ro-318220处理或原代Mapk15^-/-肝细胞实验均验证了这一现象。棕榈酸和油酸处理后，MAPK15缺失细胞显示外源性脂肪酸摄取增强，表明脂质积累与脂肪酸摄入增加相关。

CD36介导MAPK15调控的脂质积累机制

机制研究表明，MAPK15缺失通过上调CD36脂肪酸转运蛋白的表达和膜定位促进脂质摄取。MAPK15干扰的HepG2细胞中CD36 mRNA和蛋白水平均升高，其膜定位增强与棕榈酰转移酶ZDHHC5表达增加相关。使用CD36抑制剂SSO或siRNA干扰CD36表达，均可逆转MAPK15缺失导致的脂肪酸摄取增加。小鼠肝脏实验证实Mapk15^{-/-动物CD36表达和膜定位显著增强。}

新生脂生成不参与MAPK15缺失的脂质积累

与脂肪酸摄取途径相反，MAPK15干扰显著抑制了新生脂生成（DNL）。MAPK15敲低细胞中脂质合成减少，固醇调节元件结合蛋白1（SREBP-1）和碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）表达降低，其靶基因乙酰辅酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合酶（FASN）和硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）表达下调。小鼠肝脏中这些基因表达无显著变化，证实DNL不参与MAPK15缺失导致的脂质积累。

西方饮食加速MAPK15缺失小鼠的疾病进展

西方饮食喂养显著加剧Mapk15^-/-小鼠的代谢异常和肝脏病变。与Mapk15^+/+小鼠相比，Mapk15^-/-小鼠表现出更严重的肝脂肪变性、炎症细胞浸润、肝细胞气球样变和纤维化。肝脏局部炎症因子TGF-β、IL-1α和MCP1水平显著升高，表明疾病已向MASH阶段进展。

MAPK15在人类MASLD中的表达特征与治疗潜力

人类队列分析显示，MASLD患者肝脏MAPK15表达在疾病各阶段均显著高于健康对照。体外实验证实，MAPK15过表达可抵抗脂肪酸诱导的脂质积累。这些发现提示MAPK15激活可能成为MASLD治疗的新策略，为开发针对该激酶的药物治疗方案提供了理论依据。