非近交小鼠辐射诱导肝细胞癌的全基因组测序揭示Ctnnb1高频突变及HZE辐射特异性基因组特征

《BMC Genomics》：Mutational profiles of hepatocellular carcinoma that arose in outbred mice after heavy-ion particle and γ-ray radiation

摘要

背景

太空辐射所致癌症风险的评估面临挑战，因为目前缺乏人类暴露于深空环境中占主导地位的高电荷、高能量（HZE）离子的相关实验和流行病学数据。遗传多样性高的非近交小鼠可作为模拟HZE辐射诱导人类癌症的有效模型。一项先前利用该模型开展的研究揭示了与不同类型电离辐射相关的一系列癌症组织学类型，其中肝细胞癌（HCC）成为HZE离子暴露后最常见的实体瘤之一。

结果

为确定非近交小鼠辐射源性HCC的突变特征，研究对与辐射相关的HCC样本进行了全基因组测序，并与自发HCC病例的特征进行了比较。分析结果显示了共享的基因组特征以及与不同类型辐射相关的独特特征，包括肿瘤突变负荷（TMB）、突变特征以及突变高发区域。β-连环蛋白（Ctnnb1）是一种通常与非病毒性、高分化人类HCC相关的基因，研究发现其在辐射相关性HCC中是最常发生突变的基因之一，而在自发肿瘤中Ctnnb1的突变频率则显著较低。此外，在HZE辐照肿瘤样本中鉴定出了一种影响Cdk6基因的染色体结构变异。

结论

这些发现提示辐射源性HCC存在独特的基因组特征，其中一些特征与HZE辐射诱导的肿瘤密切相关。研究结果为揭示辐射诱导肝癌的潜在机制提供了宝贵见解，并为评估太空飞行中的人类癌症风险具有转化应用价值。