脑出血后星形胶质细胞中RET通过PI3K/AKT通路发挥神经元保护作用

《BMC Molecular and Cell Biology》：The role of the RET protein in the perihematomal region after intracerebral hemorrhage

　　

摘要

背景

脑出血（ICH）后，血肿周围的神经元极易受损，但仍具有挽救的潜力。我们此前的基因芯片分析表明，ASCL1-RET信号轴参与了脑出血后的神经损伤。本研究旨在探讨脑出血后血肿周围区域中RET的作用及其机制。

方法

我们建立了脑出血的体内小鼠模型和体外原代星形胶质细胞及神经元培养模型。通过Western blot和免疫荧光检测RET的表达和磷酸化水平。利用shRNA慢病毒在星形胶质细胞中沉默RET。通过TUNEL染色和cleaved caspase-3表达评估神经元凋亡。检测PI3K/AKT通路以探索其潜在机制。

结果

脑出血后，血肿周围区域p-RET表达显著上调，在第1天达到峰值，并与神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞共定位。血原卟啉刺激原代星形胶质细胞可诱导星形胶质细胞反应性活化及RET磷酸化。血原卟啉刺激星形胶质细胞的条件培养基可减少神经元凋亡，而该效应可通过沉默星形胶质细胞中的RET予以消除。PI3K/AKT磷酸化的变化与RET依赖性星形胶质细胞介导的神经保护作用相关。

结论

星形胶质细胞中的RET可保护神经元免受血原卟啉诱导的凋亡，并与PI3K/AKT信号通路的调控相关，支持RET在星形胶质细胞-神经元交互作用中的依赖性贡献，并提示RET可作为脑出血后神经保护的潜在治疗靶点。