社会经济地位（SEP）指数与 NHANES 中表观遗传衰老及白细胞端粒长度的关联：基于 13 种表观遗传时钟和性别交互的横断面研究

《GeroScience》：Associations between socioeconomic position index and epigenetic aging in NHANES

较低社会经济地位（socioeconomic position, SEP）与较差健康相关，而表观遗传衰老（epigenetic aging）代表一种潜在作用机制。研究人员旨在估计一种新型 SEP 测量指标与全国代表性队列中表观遗传年龄之间的关联。研究人员使用全国健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）1999–2000 和 2001–2002 调查波次的数据。暴露为一种新型三分类 SEP 指标，涵盖收入、财富、职业地位和受教育程度。结局包括 13 种不同的表观遗传时钟（epigenetic clocks）和白细胞端粒长度（leukocyte telomere length, LTL）。较高的 SEP 与所测试的部分表观遗传时钟的表观遗传年龄加速（epigenetic age acceleration）较低相关。在调整模型中，较高（相对于较低）SEP 与 GrimAge_Mort（β [95% CI] = ?0.94 [?1.84, ?0.05]）、GrimAge2_Mort（β [95% CI] = ?1.22 [?2.26, ?0.18]）和 Horvath_Telo（β [95% CI] = 0.07 [0.01, 0.13]）表观遗传时钟的表观遗传年龄较低相关。较高 SEP 与更长的端粒长度相关，尽管置信区间（confidence interval, CI）包含零值（β [95% CI] = 0.04 [?0.01, 0.09]）。男性 vs. 女性的关联幅度更大（GrimAge_Mort 和 GrimAge2_Mort 的交互作用 p 值 < 0.05），但 95% CI 重叠（GrimAge_Mort β [95% CI] 男性：?2.01 [?3.18, ?0.84]，女性：?0.31 [?1.39, 0.77]；GrimAge2_Mort 男性：?2.42 [?3.91, ?0.94]，女性：?0.52 [?1.70, 0.66]）。在调整细胞比例后，大多数关联保持稳定，尽管大多数估计的 CI 包含零值。在这项横断面分析中，较高 SEP 与有限数量表观遗传时钟的表观遗传年龄加速较低相关，而在控制细胞比例后关联无统计学意义。未来工作应检验细胞组成是否介导这些关联。

社会经济地位（socioeconomic position, SEP）较低与年龄相关疾病和死亡风险增加相关，生物学衰老被认为是潜在机制之一。表观遗传时钟（epigenetic clocks）通过量化 DNA 甲基化（DNA methylation）在胞嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸位点的程度，测量分子水平的生物学衰老。表观遗传年龄加速（epigenetic age acceleration）指超出实际年龄的表观遗传衰老，与心血管疾病、认知障碍、高血压和死亡风险增加相关。SEP 也与这些结局风险相关，因此表观遗传衰老成为 SEP 影响健康的可行机制。然而，既往研究多关注 SEP 单个维度，缺乏采用综合 SEP 指标且来自全国代表性队列的证据。概念上，SEP 既包括经济福祉资源，也包括社会地位或声望相关特征；与加速表观遗传衰老相关的 SEP 组分包括职业地位、受教育程度、收入和财富，但多数研究分别探讨单个组分。综合指数可能更好反映 SEP 总体结构，并具有公共卫生筛查转化价值。NHANES 中整合收入、财富、教育、职业地位的综合 SEP 指数尚未开发，也未与表观遗传年龄关联检验。研究人员因此旨在估计新型综合 SEP 指数与表观遗传年龄的横断面关联，假设较高 SEP 组个体相比最低 SEP 组表现出较低表观遗传衰老率，并探索性别和种族/族裔的效应修饰。研究人员使用 NHANES 1999–2000 和 2001–2002 波次数据，得出较高 SEP 与部分表观遗传时钟较低表观遗传年龄相关，且性别可能修饰关联；该研究为全国代表性队列中综合 SEP 指数与表观遗传衰老关系提供了新证据。

关键技术方法（不超过250字）：NHANES 1999–2000 和 2001–2002 全国代表性多阶段概率抽样样本；暴露为三分类 SEP 指数，整合收入、财富、职业和受教育程度；结局为 13 种表观遗传时钟和 LTL。DNA 甲基化来自 ≥50 岁成人随机样本，LTL 来自 ≥20 岁成人，总分析样本 2532 人。采用调查加权线性回归和 Taylor Series linearization；20 个多重插补数据集，Rubin 规则合并；模型 1 调整年龄、性别、种族/族裔、婚姻，模型 2 再加 BMI、吸烟、包年、METs、饮酒、高血压、糖尿病、冠心病、癌症；探索 SEP 组分、SEP×性别和 SEP×种族交互及分层；敏感性分析调整细胞类型比例和限制于无常见慢性病亚样本。

结果部分可概括如下。样本特征：较低 SEP 组平均年龄更大，黑人和西班牙裔比例更高，已婚比例更低，当前吸烟和每日饮酒超过 5 杯者更多，自报高血压和糖尿病患病率更高。社会经济地位与加速表观遗传年龄的关联：调整社会人口学因素后，较高 SEP 相比低 SEP 与 HannumAge、PhenoAge、GrimAge_Mort、GrimAge2_Mort、Horvath_Telo 和 DunedinPoAm 较低表观遗传衰老相关；中间 SEP 相比低 SEP 与 Horvath_Telo 较低相关。进一步调整健康行为和慢性病后，较高 vs. 低 SEP 仍与 GrimAge_Mort（β [95% CI] = ?0.94 [?1.84, ?0.05]）、GrimAge2_Mort（β [95% CI] = ?1.22 [?2.26, ?0.18]）和 Horvath_Telo（β [95% CI] = 0.07 [0.01, 0.13]）显著相关；大多数其他时钟和 T/S 比方向相似但 CI 含零。按性别和种族的亚组分析：SEP×性别交互在 GrimAge_Mort 和 GrimAge2_Mort 显著（p 值 < 0.05），男性高 SEP 关联幅度大于女性但 95% CI 重叠；种族/族裔分层中，非西班牙裔白人高 SEP 与 Horvath_Telo 较低表观遗传衰老关联强于非西班牙裔黑人和西班牙裔，但 CI 重叠。探索性分析：将 SEP 组分相互调整后，收入与 GrimAge_Mort、GrimAge2_Mort 和 Horvath_Telo 较低表观遗传衰老相关，受教育程度也与 Horvath_Telo 显著相关；GrimAge_Mort 和 GrimAge2_Mort 组分分析中，GDF15_Mort、B2M_Mort 和 TIMP1_Mort 组分关联最强。敏感性分析：调整细胞类型比例后，大多数 CI 变宽含零，但幅度和方向相对稳定；在无高血压、糖尿病、冠心病和癌症亚样本中，方向一致但幅度减弱且 CI 含零。

讨论部分认为，研究人员发现高 SEP 与部分表观遗传时钟较低表观遗传年龄相关，尤其 GrimAge_Mort、GrimAge2_Mort 和 Horvath_Telo；收入似乎是最显著驱动因素；性别修饰关联，男性关联幅度更大；控制细胞比例后 CI 变宽但多数稳定。与既往流行病学队列一致。GrimAge_Mort 和 GrimAge2_Mort 使用预测死亡的中间生物标志物而非实际年龄，由关键血浆蛋白的 DNA 甲基化替代物和吸烟包年构建；SEP 与死亡强关联，因此关联不意外。Horvath_Telo 是 DNA 甲基化预测端粒长度，优于平均 T/S 比预测死亡，可能更准确；但 SEP 与平均 T/S 比无显著关联。预测实际年龄、分裂年龄或衰老速度的时钟在更多协变量调整后未达显著，但方向一致。调整细胞比例后 CI 变宽，提示细胞比例部分解释关联，细胞特异性表观遗传时钟可能有助于研究特定细胞类型衰老与 SEP 关系。该 SEP 指数基于 Krieger et al. 概念，包括资源型和声望型指标；纳入财富重要但仅用住房所有权，是不完整测量，未来需更完整财富测量。探索分析提示收入补充干预对表观遗传衰老影响、性别差异的社会和生物因素、种族/族裔分层缺乏强关联需更大样本复制。限制包括横断面关联不能推断因果、反向因果可能；仅使用公开可用时钟；NHANES 未覆盖孕妇、被监禁者、养老院居住者和住房不稳定者，亚裔过采样较晚，限制普遍性。结论翻译：总体而言，研究人员在一个全国代表性队列中发现，高 SEP 与较慢的表观遗传衰老相关，但在调整血细胞比例后，尽管关联幅度稳定，关联在很大程度上无统计学意义。未来工作应进行纵向关联研究，以了解 SEP 相关干预如何缓解表观遗传衰老速率。