《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：Expanding the clinical and molecular spectrum of Schaaf-Yang syndrome in China: evidence for a severe phenotypic subgroup associated with MAGEL2 c.1996-Region variants
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引言：Schaaf-Yang综合征（SYS）是一种由MAGEL2基因致病性变异引起的罕见印迹相关性神经发育障碍。尽管SYS的临床谱系逐渐被认识，但来自中国患者的数据仍然有限。
方法：研究人员开展了一项基于回顾性问卷的病例系列研究，以描绘可评估的中
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引言：Schaaf-Yang综合征（SYS）是一种由MAGEL2基因致病性变异引起的罕见印迹相关性神经发育障碍。尽管SYS的临床谱系逐渐被认识，但来自中国患者的数据仍然有限。
方法：研究人员开展了一项基于回顾性问卷的病例系列研究，以描绘可评估的中国MAGEL2相关疾病个体的临床和分子特征。
结果：研究人员报告了28例携带MAGEL2变异的个体。发育迟缓/智力残疾（DD/ID）普遍存在。该队列表现出预期的多系统SYS表型，包括新生儿肌张力低下、喂养困难、呼吸系统受累、先天性关节挛缩、畸形特征、内分泌异常和神经行为表现。研究人员鉴定了23种不同的MAGEL2变异，其中包括15种新变异。15例患者携带新生（de novo）变异，而13例患者携带父源遗传变异，这与SYS的印迹机制一致。除截断变异外，8例个体携带错义变异，其表型似乎处于SYS谱系的轻度端。MAGEL2 c.1996位点是一个突变热点，在7例患者中发现了影响该位点的变异，其中5例为复发性c.1996dupC变异。4例携带c.1996位点变异的患者在婴儿期死于呼吸衰竭。
讨论：本研究首次系统描述了中国SYS患者的特征，并扩展了MAGEL2相关疾病的临床和分子谱。研究人员的发现将早期呼吸功能障碍确定为疾病严重程度的主要决定因素，并提示影响MAGEL2 c.1996位点的截断变异可能与更严重的表型和潜在的早期死亡风险增加相关。这一探索性观察需要在更大的纵向队列中得到确认。识别这种基因型-表型模式可能有助于指导SYS个体生命早期的分子诊断、风险评估和临床管理。
论文解读文章
研究背景
Schaaf-Yang综合征（SYS）是一种罕见的由MAGEL2基因致病性变异引起的印迹相关神经发育障碍。该基因位于染色体15q11-q13区域的Prader-Willi综合征（PWS）位点内。SYS的临床谱系通常包括新生儿肌张力低下、发育迟缓/智力残疾（DD/ID）、自闭症谱系障碍（ASD）和先天性关节挛缩。尽管国际上对SYS的认识日益加深，但中国患者的数据极为有限。由于SYS的罕见性和疾病概念的相对较新确立，该病在中国很可能被低估。因此，研究人员开展了一项全国性的问卷调查，旨在系统描绘中国SYS患者的临床和分子特征，揭示其诊断现状、临床谱系及遗传学特点。
研究方法与技术
研究人员进行了一项基于回顾性问卷的病例系列研究，纳入了经基因确诊或临床怀疑的SYS中国个体。所有个体均接受了基于三人组的全外显子组测序（trio-WES）。候选MAGEL2变异通过Sanger测序在先证者及可用亲属中进行验证。临床和分子数据通过结构化调查表和病历审查收集，涵盖性别、年龄、围产期史、神经发育特征、喂养和呼吸表现、肌肉骨骼异常、内分泌发现、神经行为特征及生存状态等。
研究结果
3.1 队列概述
研究人员从28个家庭中鉴定出28例携带MAGEL2变异的患者。队列包括19名男性和9名女性，年龄范围从新生儿期至儿童期（3天至6岁，中位年龄17个月）。4例患者因呼吸窘迫死亡。临床表现通常在生命早期出现，包括喂养困难、呼吸功能受损、肌张力低下、远端挛缩、神经肌肉症状、内分泌异常和畸形特征。
3.2 一般临床表型
DD/ID在所有患者中普遍存在（28/28, 100%）。ASD或自闭症特征在10例可评估个体中的6例（60%）中被记录。癫痫发作在22例可评估个体中的7例（32%）中被报告。新生儿和婴儿期喂养问题突出，喂养困难占88%，吸吮无力占92%，吞咽困难占65%，胃食管反流病（GERD）占55%。呼吸系统受累是严重且早期的临床表现，呼吸窘迫发生率为54%，睡眠呼吸暂停为42%。新生儿肌张力低下在88%的患者中存在，远端挛缩占56%。内分泌和生长异常常见，身材矮小占64%，生长激素（GH）缺乏占71%，性腺功能减退或生殖器异常占58%。
3.3 遗传学发现
在28例个体中鉴定出23种不同的MAGEL2基因变异。15例个体携带新生变异，13例携带父源遗传变异。变异主要集中在MAGEL2蛋白的C末端区域。复发性变异c.1996dupC在5例个体中发现，另有两个影响c.1996位点的变异（c.1996delC和c.1996C>T）。19例患者证实为截断变异，8例为错义变异，1例为框内缺失。其中15种为新发现的变异。
3.4 危重及致死病例
4例死亡病例均在生命极早期死亡（出生后5天、20天、32天和98天）。所有患者均有呼吸暂停、新生儿肌张力低下、呼吸窘迫、喂养困难、吸吮无力、吞咽困难、远端挛缩和畸形特征，并需插管和机械通气。所有致死病例均携带影响c.1996位点的新生变异（3例c.1996dupC，1例c.1996C>T），死因均为呼吸窘迫。
3.5 基因型-表型观察
携带c.1996热点区域变异的7例个体表现出严重的早发表型，包括新生儿或婴儿早期发病、喂养困难、呼吸窘迫、肌张力低下和远端挛缩。携带c.1996dupC和c.1996C>T的4例患者死于婴儿期呼吸衰竭。相比之下，8例携带错义变异的个体整体表型较轻，仅1例出现远端挛缩。一例携带嵌合体c.1996delC变异的男性患者表现出相对温和的表型。
讨论与结论
这是首个针对中国SYS患者的问卷调查研究。结果表明中国患者共享SYS的核心多系统表型，同时强调了早期呼吸和喂养并发症的重要性。研究发现早期呼吸功能障碍是疾病严重程度的主要决定因素，影响MAGEL2 c.1996位点的截断变异可能与更严重的表型和早期死亡风险增加相关。研究还证实了父源遗传的重要性，并指出错义变异可能导致较轻或不典型的SYS表型。
研究结论：首次全国性问卷调查系统描述了中国MAGEL2相关疾病的临床和分子谱。携带c.1996位点截断变异的个体观察到严重的早发表型，但这需要在更大规模的独立纵向队列中得到确认。这项工作强调了对重症SYS患者进行早期识别的必要性，特别是那些可能受益于及时分子诊断、加强呼吸和营养监测以及在生命早期进行协调的多学科管理的患者。
