18-kDa易位蛋白PET（TSPO-PET）在多发性硬化中的临床效用及方法学异质性影响：系统评价与Meta分析

《Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation》：Evaluating the Clinical Utility of TSPO-PET in MS and the Influence of Methodological Heterogeneity: A Systematic Review and Meta-Analysis

　　

背景与目的：靶向18-kDa易位蛋白（TSPO）的正电子发射断层扫描（PET）成像是一种广泛用于在体内检测神经炎症的方法，并显示出检测多发性硬化（MS）中先天免疫炎症活动的潜力。然而，MS中的TSPO-PET研究结果在不同研究间差异很大。研究人员进行了一项系统评价与Meta分析，以量化多发性硬化患者（PwMS）与健康对照（HCs）之间的TSPO-PET信号差异，并评估方法学因素对研究结局的影响。

方法：截至2025年9月10日，对Scopus、MEDLINE、Web of Science和Embase数据库进行了系统检索。纳入PwMS的原始TSPO-PET研究。使用带聚类稳健方差的随机效应模型合并PwMS与HC之间TSPO-PET信号的标准化均数差（SMDs）。使用I²统计量评估异质性。Meta回归和亚组分析探讨方法学异质性来源。分析患者水平数据与临床和人口统计学变量的关联。分别使用诊断准确性研究质量评估2（QUADAS-2）工具和推荐分级评估、制定与评价（GRADE）框架评估偏倚风险和证据确定性。

结果：49项研究符合纳入标准。总体Meta分析显示，PwMS相比HC的TSPO-PET信号显著升高（SMD=0.44，95% CI：0.27–0.61，p=0.0002，I²：97.00%）。进行性MS的TSPO-PET信号也显著高于复发缓解型MS，表明可区分MS临床亚型。Meta回归将研究异质性归因于示踪剂（11.47%）、PET定量方法（15.37%）和感兴趣区（ROI）（19.71%）差异。PwMS与HC之间的显著差异在特定示踪剂（[¹¹C]PBR28、[¹⁸F]DPA-714、[¹¹C]ER176和[¹¹C]PK11195）以及分布容积比（DVR）、不可置换结合潜力（BP_ND）和标准化摄取值比指标中最一致地被观察到。在病灶周围、丘脑、皮质、海马、正常表现白质和T₂加权白质病灶区域发现显著效应。患者水平分析虽然效能有限，但显示TSPO-PET信号（DVR）与残疾指标（扩展残疾状态量表，EDSS）之间存在显著关联。

讨论：TSPO-PET有效区分PwMS与HC，并区分MS亚型。然而，放射性示踪剂、定量方法、图像分析方法、参考组织和感兴趣区显著影响TSPO-PET结果，在设计和解释研究时必须予以考虑。方法学标准化和报告改进对于提高跨研究可比性和临床可解释性至关重要。

论文解读：TSPO-PET在多发性硬化中的临床效用及方法学异质性

研究背景方面，多发性硬化（MS）是中枢神经系统慢性免疫介导疾病，以局灶性脱髓鞘炎性病灶为特征。历史上MS研究和治疗聚焦适应性免疫，但越来越多证据提示先天免疫在MS病理生理中具有重要作用。激活的小胶质细胞和巨噬细胞是急性和慢性MS病灶的主要免疫细胞，与病灶形成和脱髓鞘密切相关。正常表现白质（NAWM）在病灶形成前已可见小胶质细胞和巨噬细胞活化，并存在慢性活动性病灶边缘的区室化炎症，支持其参与早期病灶形成和持续进展。靶向18-kDa易位蛋白（TSPO）的PET成像可体内检测神经炎症。脑内TSPO信号主要反映小胶质细胞/巨噬细胞，也见于活化星形胶质细胞和内皮细胞。近期人脑组织研究显示，NAWM、活动性病灶和慢性活动性病灶边缘中超过95%的TSPO+细胞为小胶质细胞/巨噬细胞。TSPO rs6971多态性影响配体结合亲和力，分为低亲和力（LAB）、混合亲和力（MAB）和高亲和力（HAB），造成个体间示踪剂信号变异，尤其影响第二代示踪剂。尽管有局限，TSPO-PET可补充常规影像，提供MS发病机制、进展和治疗反应信息。然而，MS中TSPO-PET研究结果和方法差异很大，可能反映放射性示踪剂、定量策略、结局指标、TSPO基因型处理和患者特征等方法学异质性。因此，研究人员开展系统评价与Meta分析，评估TSPO-PET区分MS与健康对照（HC）、区分MS亚型的能力，方法学因素对影像结局的影响，以及TSPO-PET与疾病严重度的关联。

研究人员开展的研究显示，TSPO-PET信号在MS患者（PwMS）中高于HC，并可在MS亚型间区分，进行性MS（PMS）高于复发缓解型MS（RRMS），两者均高于HC。研究结论支持TSPO-PET作为MS先天炎症活动的体内标志物潜力，但强调方法学异质性对结果影响显著，需标准化以提高可比性和临床可解释性。

方法关键点：研究人员遵循系统评价与Meta分析流程，检索Scopus、MEDLINE、Web of Science和Embase至2025年9月10日，纳入PwMS的原始TSPO-PET研究；两名评审独立筛选和提取，分歧由第三名解决。采用标准化均数差（SMD）和带聚类稳健方差的随机效应模型合并，I²评估异质性，并进行Meta回归、亚组分析和患者水平回归；用QUADAS-2评估偏倚风险，用GRADE评估证据确定性。数据均来自已发表文章。

结果部分，研究特征：系统检索识别1874篇文章，去重677篇后筛选1197篇，排除852篇，全文审查345篇，初纳55篇，因报告有限或非标准排除6篇，最终纳入49篇。其中41项研究纳入PwMS与HC比较，37项纳入MS亚型比较，25项纳入患者水平回归。两对研究报道重叠人群：Barletta et al.与Herranz et al.，以及Mantovani et al.与Pitombeira et al.；当两项研究使用相同感兴趣区（ROI）和方法时，仅纳入样本量较大的Pitombeira et al.数据。研究水平TSPO-PET信号比较：随机效应模型联合聚类稳健方差显示，PwMS相比HC的TSPO-PET信号显著更高（SMD=0.44，95% CI 0.27–0.61，p<0.001，聚类数N=39，估计数N=278），但残留异质性高（I²=97.00%）。放射性示踪剂选择：Meta回归显示示踪剂解释11.47%的异质性，但残留异质性仍高（I²=96.57%）。[¹¹C]PK11195、[¹¹C]PBR28和[¹⁸F]DPA-714研究中PwMS信号显著升高；[¹¹C]DPA-713不显著且估计少；[¹⁸F]FEDAA1106和[¹¹C]ER176数据不足，不能可靠Meta分析。PET定量指标：定量指标解释15.37%异质性，残留I²=96.46%；使用分布容积比（DVR）和不可置换结合潜力（BP_ND）时PwMS与HC差异显著；GALPz仅有2个估计，不能可靠评估。在仅纳入显示显著组间差异的示踪剂后，标准化摄取值比（SUVR）也显著；V_t和BP_ND异质性降低，而DVR和SUVR仍高。图像分析方法：图像分析方法仅解释1.59%异质性，残留I²=96.91%；参考组织动力学模型（SRTM和Logan-Ref）显示PwMS与HC显著差异，而静态/半定量方法和动脉输入区室、图形或多线性模型不显著；在限制示踪剂后，静态/半定量方法（SUV、SUVR）也显著。参考组织选择：参考组织直接影响DVR、BP_ND和SUVR计算。参考组织在定量模型内时，解释约25.73%异质性，残留I²=97.81%；4SCA、10SCA和丘脑参考组织与显著组间区分相关，尾状核呈趋势。用于比率归一化的参考组织解释32.95%异质性，残留I²=90.32%；NAWM衍生聚类和4SCA与显著差异相关，亚组分析还显示全脑；限制示踪剂后皮质灰质也显著。ROIs：ROI解释19.71%异质性，残留I²=95.84%。Meta回归显示PwMS在皮质、海马、NAWM、病灶周围区、壳核、丘脑、全脑、白质和T₂加权白质病灶中TSPO-PET信号显著高于HC；限制示踪剂后，壳核和T₂白质病灶呈趋势但未达显著。多变量Meta回归：在校正示踪剂、PET定量指标、图像分析方法、参考组织和ROI后，PwMS信号仍显著高于HC（模型截距=3.86，95% CI 2.40–5.33，p<0.001）；方法学变量解释48.27%方差，但残留异质性仍高（I²=93.24%）。MS亚型：35项研究比较PMS、RRMS和HC。PMS相对RRMS信号显著升高（SMD=0.48，95% CI 0.31–0.66，p=0.0002，I²=93.41%，聚类N=24，估计N=127）；RRMS相对HC升高（SMD=0.27，95% CI 0.06–0.47，p=0.0161，I²=94.58%，聚类N=28，估计N=206）；PMS相对HC升高（SMD=0.73，95% CI 0.39–1.06，p=0.0012，I²=96.33%，聚类N=21，估计N=132）。最大效应见于PMS。患者水平回归：全部数据合并时，TSPO-PET信号与临床或人口统计学变量无显著关联；限制示踪剂和ROI后亦无显著关联。ROI分层分析显示，DVR与EDSS在NAWM中呈显著但较弱关联（β=0.02，95% CI 0.01–0.02，p<0.001）；限制示踪剂后类似。其他ROI估计受限于聚类数少，应谨慎解释。无数据评估DVR与MSSS在病灶周围区的关联，DVR与SDMTz关联所需估计无法提取。质量评估：QUADAS-2显示，患者选择除一项研究不清楚外均为低偏倚风险；4项研究纳入LAB参与者并使用第二代TSPO-PET示踪剂但未分层，1项纳入临床孤立综合征，患者选择适用性为高风险。指数试验中6项报告盲法分析为低风险，其余不清楚；指数试验适用性偏倚低。参考标准中34项使用已建立诊断标准为低风险，15项未说明诊断标准为不清楚。所有研究流程和时序偏倚低。漏斗图秩相关和Egger检验未发现整体分析或亚型比较中的明显发表偏倚。GRADE证据确定性初始因观察性设计为低，升级多变量效应并降级残留异质性后仍为低。

讨论部分总结：该研究显示TSPO-PET信号在PwMS中高于HC，支持其作为MS先天炎症活动体内标志物的潜力；TSPO-PET还能区分MS亚型，PMS高于RRMS，两者均高于对照，与进行性疾病中持续先天免疫活动的病理证据一致。研究观察到显著异质性，很大部分归因于方法学差异。放射性示踪剂选择解释11.47%异质性，与配体信噪比和基因型敏感性差异一致；20项研究使用非基因敏感的[¹¹C]PK11195；第二代示踪剂报告和分层不完整可能增加LAB、MAB和HAB间变异；基因型效应因报告少而未建模。PET定量指标解释15.37%方差，DVR和BP_ND在全数据集中显著，SUVR仅在限制示踪剂后显著；参考组织选择带来变异。图像分析方法解释较小。参考组织和归一化策略对研究间变异有实质影响，SCA衍生区域较一些解剖定义参考区更一致地与组间区分相关。ROI分析显示MS在NAWM、病灶周围区、T₂白质病灶、总白质、丘脑、壳核、皮质和海马中信号升高，提示这些区域可能更适合作为检测MS炎症变化的靶区，而非归一化参考区。多变量模型解释48.27%初始异质性，但仍有显著异质性，提示未解释来源，如MS病程。患者水平分析受独立队列数少限制，效应小，不能解释为无关系，应视为假设生成。限制包括疾病活动状态报告不一致、疾病修正治疗暴露数据不完整、TSPO结合多态性未一致报告、Gd增强病灶区分少、部分容积校正未分析、合并症未分析等。

研究结论翻译：TSPO-PET能够区分MS与HC以及MS亚型，并有区域提示部分与残疾相对应。然而，研究结果受方法学异质性、稀疏的患者水平报告和不一致的结局指标强烈影响，这突出表明需要在研究设计和报告方面实现更大标准化、原始数据透明以及更大多模态研究，以阐明其与疾病进展和治疗反应的关系。