《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Mitochondrial Metabolic Reprogramming in Glioma: Mechanisms of Tumorigenesis and Implications for Clinical Therapy
编辑推荐：
背景：胶质瘤是代谢异质性肿瘤，其中线粒体协调生物能量学、生物合成、氧化还原稳态、应激适应和治疗反应。本综述分析不同胶质瘤亚型和细胞状态下的线粒体依赖性。
方法：研究人员综合了关于线粒体整合葡萄糖、氨基酸和蛋白质、脂质及核苷酸代谢的证据，并结合线粒体遗传学、信
背景：胶质瘤是代谢异质性肿瘤，其中线粒体协调生物能量学、生物合成、氧化还原稳态、应激适应和治疗反应。本综述分析不同胶质瘤亚型和细胞状态下的线粒体依赖性。
方法：研究人员综合了关于线粒体整合葡萄糖、氨基酸和蛋白质、脂质及核苷酸代谢的证据，并结合线粒体遗传学、信号转导、细胞间转移以及胶质瘤治疗转化障碍。
结果：胶质瘤葡萄糖代谢并不遵循统一的Warburg表型。IDH突变型胶质瘤表现出D-2-羟基戊二酸（D-2-hydroxyglutarate, D-2HG）驱动的代谢与表观遗传重塑，而IDH野生型胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）包含糖酵解、氧化磷酸化（oxidative phosphorylation, OXPHOS）富集和可适应的干细胞样状态。线粒体蛋白质稳态将蛋白质输入和翻译与PI3K/AKT/mTOR信号转导、泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin–proteasome system, UPS）、自噬和线粒体自噬联系起来。脂质合成、储存、脂肪酸氧化和心磷脂稳态支持代谢适应。电子传递、天冬氨酸可用性、氧化还原平衡和二氢乳清酸脱氢酶（dihydroorotate dehydrogenase, DHODH）将线粒体与核苷酸合成、DNA修复和治疗耐药性联系起来。线粒体DNA（mitochondrial DNA, mtDNA）改变、线粒体-核信号转导和细胞间线粒体转移进一步影响呼吸适应和致瘤性。代谢补偿和瘤内异质性限制了单靶点治疗，而临床证据支持基因型导向干预，例如vorasidenib。
结论：有效的线粒体靶向需要生物标志物，以将代谢依赖性匹配至分子亚型和细胞状态，同时考虑脑暴露、补偿和毒性。
1 引言
胶质瘤是成人中枢神经系统（central nervous system, CNS）最常见恶性原发肿瘤，具显著异质性。当前分子分类按异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）状态和1p/19q共缺失划分；胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）多为IDH野生型。IDH突变型胶质瘤暴露于D-2-羟基戊二酸（D-2-hydroxyglutarate, D-2HG），而IDH野生型GBM在不同压力下演化。代谢重编程维持生长、存活和耐药。线粒体除产生ATP外，协调生物能量学、氧化还原、活性氧（reactive oxygen species, ROS）信号和生物合成。其功能是状态依赖的，影响胶质瘤适应性和治疗反应。本综述以线粒体为中心整合葡萄糖、氨基酸/蛋白质、脂质和核苷酸代谢，并讨论线粒体遗传、细胞间转移及治疗转化障碍。
2 文献检索策略
基于PubMed/MEDLINE、Web of Science和Scopus检索截至2026年8月的英文研究，组合胶质瘤与线粒体通路、遗传、信号、转移和治疗词。优先人类肿瘤、患者来源和原位模型及前瞻性研究；非胶质瘤证据仅在机制必要时使用。排除重复、仅会议和无关研究，未进行meta分析。
3 胶质瘤中线粒体葡萄糖代谢重编程
3.1 糖酵解、TCA循环与OXPHOS的整合
正常葡萄糖代谢整合糖酵解、三羧酸（tricarboxylic acid, TCA）循环和氧化磷酸化（oxidative phosphorylation, OXPHOS）。胶质瘤并非统一Warburg表型：IDH野生型GBM可增强糖酵解和乳酸生成，但TCA循环仍支持补碳、氧化还原及脂质、氨基酸和核苷酸合成，并存在OXPHOS富集亚型。胶质瘤干细胞样细胞（glioma stem-like cells, GSCs）保留呼吸储备。IDH突变使α-酮戊二酸（alpha-ketoglutarate, α-KG）转化为D-2HG，抑制α-KG依赖双加氧酶和转氨酶，故干预需考虑亚型、细胞状态和替代燃料。
3.2 靶向胶质瘤中关键糖酵解代谢通路
己糖激酶2（hexokinase 2, HK2）与外线粒体膜结合，偶联葡萄糖磷酸化与生物能量学和凋亡。磷酸果糖激酶-1（phosphofructokinase-1, PFK-1）控制糖酵解碳流，其线粒体贡献间接。丙酮酸激酶M2（pyruvate kinase M2, PKM2）促进生长和代谢适应，敲低可降低ATP和丙酮酸并抑制恶性表型；线粒体PKM2在氧化应激下稳定BCL2。HK2、PFK-1和PKM2仅在改变线粒体底物、氧化还原或凋亡时与线粒体重编程相关。
3.3 靶向胶质瘤中TCA循环与OXPHOS代谢通路
IDH1/2突变产生D-2HG并重塑表观遗传和代谢依赖。FH和SDH主要提供机制背景，非弥漫性胶质瘤定义驱动。OXPHOS靶向因亚型而异：复合物I抑制可放射增敏，boxin抑制ATP合酶并优先抑制原发GBM模型；但呼吸抑制可能影响微胶质等非恶性细胞。DRP1和MFN1/2影响嵴组织和呼吸。治疗应由呼吸依赖或线粒体动态生物标志物指导。
3.4 分子亚型与细胞状态特异性线粒体程序
IDH突变型星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤均产D-2HG，但下游程序未必相同；D-2HG造成氧化还原和生物合成脆弱性，IDH突变模型对二氢乳清酸脱氢酶（dihydroorotate dehydrogenase, DHODH）抑制敏感。IDH野生型GBM存在OXPHOS富集线粒体亚型、糖酵解状态和GSCs呼吸储备，且受氧、营养、信号和治疗影响。因此单通路抑制可能选择耐药群。研究应报告IDH和1p/19q状态、细胞状态和代谢表型。
4 胶质瘤中蛋白质代谢的线粒体调控
4.1 细胞稳态中的蛋白质合成、修饰与降解
人线粒体DNA仅编码13个呼吸链多肽，多数线粒体蛋白由核编码、胞质合成并输入。线粒体核糖体翻译mtDNA亚基，HSP60/HSP10支持折叠。翻译后修饰（post-translational modifications, PTMs）、泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin–proteasome system, UPS）、自噬、线粒体自噬和线粒体未折叠蛋白反应（mitochondrial unfolded protein response, UPRmt）限制蛋白毒性。胶质瘤缺氧和营养限制激活这些反应，PI3K/AKT/mTOR和MNK1维持翻译。核心是线粒体翻译、输入、质控和逆行信号如何与致癌蛋白合成互动。
4.2 胶质瘤中的蛋白质合成及潜在治疗靶点
PI3K/AKT激活mTORC1，经4EBP1和S6K1促进翻译；132例IDH突变型弥漫性胶质瘤中56.6%显示p-PRAS40、p-RPS6和p-4EBP1升高。雷帕霉素抑制4EBP1不完全；MLN0128因靶点驻留不足体内疗效有限；RapaLink-1可持续抑制mTORC1，但单药后肿瘤再生长。UPS和自噬促进应激适应和耐药，为潜在靶点。
4.3 胶质瘤中的PTMs及相应治疗靶点
PTMs影响胶质瘤信号和代谢。组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase, HDAC）抑制剂vorinostat联合替莫唑胺和放疗在新诊断GBM的I/II期研究未达预设疗效。因此HDAC抑制为研究性策略，PTM药物需证明控制胶质瘤特异性线粒体依赖。
4.4 胶质瘤中的蛋白质降解通路及治疗靶点
UPS、自噬和线粒体自噬支持缺氧、营养限制和治疗应激下存活。硼替佐米可在实验模型中使GBM细胞包括干细胞样细胞凋亡，大麻二酚诱导致死性线粒体自噬。PINK1/Parkin机制多在非胶质瘤建立，提供机制背景而非直接治疗证据。挑战是识别质控非冗余肿瘤并避免广泛毒性。
5 胶质瘤中线粒体脂质代谢重编程
5.1 正常条件与胶质瘤中的线粒体脂质代谢
脂质代谢通过β氧化、柠檬酸输出、膜脂重塑和氧化还原连接线粒体。胞质脂肪酸合成使用线粒体柠檬酸衍生的乙酰辅酶A；脂肪酸氧化（fatty acid oxidation, FAO）将乙酰辅酶A返回TCA循环并生成还原当量。心磷脂为呼吸链和嵴功能所需；多数胆固醇合成在线粒体外。胶质瘤依赖脂质合成、储存和FAO，脂滴、DGAT1依赖甘油三酯储存、FAO和呼吸能力形成缓冲系统。
5.2 脂质代谢中的相关治疗靶点
ATP-柠檬酸裂解酶（ATP-citrate lyase, ACLY）支持GBM糖酵解代谢。ACACA和FASN为脂肪生成酶，但部分证据来自非胶质瘤；FASN抑制剂TVB-2640（denifanstat）联合贝伐珠单抗已进行II期评估。DGAT1抑制增加FAO和ROS，导致线粒体损伤和凋亡。中链酰基辅酶A脱氢酶（medium-chain acyl-CoA dehydrogenase, MCAD）上调保护GBM，耗竭诱导脂质积累和凋亡。心磷脂代谢破坏损害OXPHOS并与LC3连接线粒体自噬和凋亡。ACLY、FASN、DGAT1和MCAD为潜在靶点，需分子定义模型和临床验证。
6 胶质瘤中线粒体核苷酸代谢重编程
6.1 生理条件下线粒体核苷酸代谢
核苷酸合成区室化，线粒体提供支持反应。从头嘌呤合成在胞质，依赖线粒体相关ATP、氨基酸、一碳单位和氧化还原辅因子。从头嘧啶合成中DHODH在内膜将电子转移至泛醌，与电子传递链偶联；呼吸支持天冬氨酸可用性，线粒体核苷酸池维持mtDNA复制和转录。糖酵解和磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway, PPP）提供核糖-5-磷酸和NADPH。线粒体贡献是协调前体可用性和氧化还原状态。
6.2 胶质瘤中核苷酸代谢与治疗耐药
GBM中嘌呤代谢物升高与放射抗性相关，抑制鸟嘌呤核苷酸合成损害DNA修复并放射增敏。DHODH抑制耗竭嘧啶池、增加DNA损伤、抑制GSC增殖并延长原位模型生存；IDH突变型胶质瘤对BAY 2402234敏感。PPP为胞质通路，不应归为线粒体代谢。治疗应优先明确依赖如鸟嘌呤核苷酸合成或DHODH，并测量核苷酸池、DNA损伤和基因型。
7 胶质瘤中线粒体基因组改变与通讯
7.1 线粒体DNA与线粒体-核通讯
原发GBM存在影响呼吸链基因的体细胞mtDNA变异，包括复合物III和IV亚基；mtDNA拷贝数差异且与年龄依赖临床结局相关。呼吸表型应结合mtDNA基因型、异质性、拷贝数和核改变评估。线粒体-核通讯可因膜电位、ROS、NAD
+/NADH、TCA代谢物和蛋白质稳态变化激活核转录反应，调节线粒体生物发生、输入、抗氧化和底物利用。IDH/D-2HG介导的代谢-表观遗传偶联是例子，但经典逆行信号的直接因果证据有限。
7.2 细胞间线粒体转移
GBM模型中星形胶质细胞来源线粒体通过GAP43依赖连接进入肿瘤细胞，增加呼吸能力和致瘤性；隧道纳米管样结构可在缺氧下重塑星形胶质细胞代谢。转移方向与后果取决于背景。建立因果需证明供体线粒体在受体中保持功能，且选择性破坏转移改变肿瘤行为而不广泛损害细胞骨架或活力。
8 胶质瘤代谢网络的线粒体协调
葡萄糖、氨基酸、脂质和核苷酸代谢通过线粒体相互连接。丙酮酸和谷氨酰胺碳补充TCA循环，柠檬酸输出供应胞质乙酰辅酶A用于脂质合成，氨基酸提供碳氮用于补碳和核苷酸。电子传递链维持氧化还原并支持天冬氨酸和DHODH依赖嘧啶合成；PPP补充核糖-5-磷酸和NADPH。糖酵解抑制可增加OXPHOS依赖，脂质储存破坏增加FAO和氧化应激。D-2HG影响多通路。治疗应基于可测通量和补偿通路，而非孤立酶表达。
9 代谢靶向的转化挑战与局限
药物递送和治疗指数限制代谢治疗。靶点可能在培养GBM中必需，但抑制剂无法跨越异质性血脑肿瘤屏障达到持续活性浓度。线粒体功能对神经元、星形胶质细胞、免疫细胞和外周组织必需，增加毒性风险；需确立脑渗透、瘤内药代动力学、靶点参与和正常组织储备。瘤内异质性和补偿限制单通路抑制持久性，GSCs可切换产能通路。Vorinostat联合放化疗未达疗效，依维莫司增加毒性而未改善无进展生存；denifanstat联合贝伐珠单抗显示II期活性但需确证。Vorasidenib在分子选择2级IDH突变型胶质瘤中延长无进展生存，支持基因型导向代谢治疗。
10 结论
胶质瘤线粒体代谢重编程超出ATP产生，不能由OXPHOS向糖酵解的统一转变解释。线粒体整合TCA通量、电子传递、氧化还原、代谢物交换和蛋白质稳态，连接葡萄糖与氨基酸、脂质和核苷酸合成。依赖因分子亚型和细胞状态而异：IDH突变型经历D-2HG依赖重塑，IDH野生型GBM包含糖酵解和线粒体富集群体，GSCs可适应底物利用。代谢治疗应由分子亚型和功能表型指导，并确认脑和肿瘤暴露、靶点参与、补偿和毒性。未来应结合同位素示踪、空间/单细胞代谢组学、线粒体功能测定和基因组分析，并验证mtDNA改变、线粒体-核信号和细胞间转移。
