聚乳酸在体内及模拟体外条件下的机械耐久性与降解：加速测试与寿命预测建模综述

《Polymer Degradation and Stability》：Mechanical Durability and Degradation of Poly(lactic acid) under In Vivo and Simulated In Vitro Conditions: A Review of Accelerated Testing and Lifetime-Prediction Modeling

　　

- "三重鸿沟"（Triple Gap）将无应力、加载和体内PLA测试域分隔开来。
- 差距因子要求在比较域之间使用同一设备并采用匹配的终点指标。
- 热加速仅在降解机理保持不变时才有效。
- 机械加载会改变PLA降解并使失效模式发生偏移。
- 提出了一种耦合水解-结晶物理信息神经网络（PINN），用于预测PLA寿命。

**引言**

在过去几十年中，骨科内固定和心血管介入的临床方法发生了重大演变[[1], [2], [3], [4], [5], [6]]。此处所指的内固定，是指通过手术放置钢板、螺钉、钉或相关器械以在愈合过程中牢固固定骨骼或其他组织。永久性金属生物材料（包括316L不锈钢、钴铬合金和钛基合金）因其高机械强度、抗断裂性和抗疲劳耐久性而被长期使用[4, [7], [8], [9]]。尽管机械性能可靠，永久性金属器械仍存在应用相关的长期局限，包括骨科固定中的应力屏蔽及其伴随的骨吸收，以及心血管应用中的迟发性器械相关事件[1, 2, 4, 10]。基于这一背景，可生物吸收聚合物被开发出来以提供临时结构支撑，随后在组织愈合进展过程中逐步让渡其机械功能，从而有可能避免永久性器械的长期留存[7, [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]]。因此，核心设计需求在于使植入物的完整性丧失与组织愈合及功能恢复的时间尺度相匹配[17]。对于承力应用而言，这一需求产生了一个狭窄的设计窗口：器械必须在整个所需愈合期内保持足够的特定应用机械支撑，随后在生理条件下经历可预测的降解和载荷传递[[11], [12], [13], 15, 18]。

合成可生物吸收聚合物的早期工作包括20世纪60年代聚乙醇酸（PGA）缝线的开发和聚乳酸（PLA）植入物的研究；Kulkarni等人报道了PLA手术植入物[11, 13, 15, 20]。随后，基于聚(L-乳酸)（PLLA）和聚(乳酸-共-乙醇酸)（PLGA）的骨科内固定器械被开发为钢板、螺钉和钉[13, [21], [22], [23], [24]]。聚合物可生物吸收血管支架（BVS）后来将临时支撑的概念扩展到冠状动脉介入领域。临床和影像学证据表明，结果反映多种相互作用的因素，包括支架梁几何结构、支架释放、不连续、对合不良和生理加载[6, 18, [25], [26], [27], [28]]。机理降解研究表明，应变、加载、水解条件和器械设计可改变降解模式，但这些研究本身并不能确立临床BVS失效的单一原因[[29], [30], [31], [32], [33], [34], [35]]。PLA仍然是可生物吸收器械研究的核心材料，因为其机械性能和降解行为可通过分子量、立体化学、结晶度和加工历史进行调控[[36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43]]。PLA降解为乳酸衍生的产物，可进入代谢和清除途径，但酸性低聚物的局部积累可能改变植入物周围环境[11, 12, 32, 34, 42, [44], [45], [46], [47], [48], [49]]。下文综述的应用包括基于PLA的骨科螺钉和增材制造的固定件或药物递送硬件[48, 50, 51]。

图1总结了丙交酯立体化学、结晶形态、加工和PLA器械应用之间的关系。开环聚合可控制立体化学序列和随后的链堆积[52]。半结晶PLLA含有结晶片层和非晶畴，而PLLA和聚(D-乳酸)（PDLA）的对映异构体共混可形成对映复合结晶[53]。这些微观结构差异影响机械和降解行为，但并不能确定一个通用的器械寿命。Reva可生物吸收支架作为心血管应用的示例[25]，而基于PLA的骨科螺钉则说明了一种机械特性截然不同的应用[48, 50]。增材制造还可生产患者特异性骨科部件，包括药物递送硬件，尽管每种几何形状都需要单独验证[51]。

高分子量PLA通常通过丙交酯开环聚合合成。催化剂、单体纯度、引发剂浓度和加工条件影响分子量、分散度和立体化学序列；文献中报道的范围取决于配方和工艺，而非通用值[38, 42, 52, 54, 55]。L/D比（此处定义为PLA配方中L-和D-丙交酯立体异构单元的相对比例）强烈影响结晶和降解行为[37, 38, [56], [57], [58], [59]]。PLLA通常为半结晶，而外消旋PDLLA通常为非晶态；因此，PLLA通常保持机械性能的时间更长，而PDLLA通常水解更均匀且更快速。然而，报道的结晶度、玻璃化转变温度（Tg）和降解时间仍随分子量、热历史、几何形状和环境而变化[37, 42, 56, 58, [60], [61], [62], [63], [64], [65]]。

结晶度和玻璃化转变行为影响水分传输、链段活动性和温度敏感性。跨越或高于Tg进行测试会改变有效机理，除非证明等效性，否则可能使单一Arrhenius外推失效[33, 35, 66, 67]。PLA主要经历非酶促酯水解，羧基端基对自催化有贡献[12, 63, 68, 69]。非晶区域的优先断裂可伴随水解诱导的形态重组和脆化[31, 33, 37, 70]。在氧化降解下观察到的化学结晶是一种不同的途径，不应将其作为水解条件下同一过程的直接证据[71]。扩散受限水解（DLH）是一种条件性状态，当水解反应速率超过试样尺度上水和降解产物的传输速率时变得重要；它并非所有PLA降解的通用描述[72, 73]。

临床和体内文献提供了理解降解观察结果所需的器械背景[74, 75]。非植入包装和堆肥研究仅作为非生理对照处理，不作为植入物或临床降解的直接证据[76]。其他研究报道了简化体外测试与体内观察之间的差异，但由于材料、几何形状和终点往往不同，直接的定量比较受到限制[66, 74]。传统PLA研究经常使用在PBS或其他指定培养基中的无应力浸泡以隔离水解效应[33, 38, 75]。在实际使用中，植入物经历器械特定的静态、循环和载荷加载[13, 15, 29, 31, 77]。在本综述中，三重鸿沟是一个比较框架，将无应力体外测试、机械加载体外测试和体内或临床性能联系起来。对于相同器械构型$d$和共同功能终点$E$，对应的终点时间分别记为$t_S(E,d)$、$t_L(E,d)$和$t_C(E,d)$。仅在比较域之间可证明器械构型和功能终点相匹配时，才报告终点匹配的差距因子。

三重鸿沟的新颖之处在于其明确的三域审计，而非提出另一个通用的体外-体内转化因子。现有的比较通常将一个体外条件与动物或临床观察并置，往往跨越不同的材料、几何形状和终点[66, 74]。当前框架将无应力到加载的力学化学比较与加载到体内/临床的转化步骤分开，要求在计算因子之前使用相同的器械和功能终点，并将不匹配的比较标记为定性证据。因此，它是一个证据组织与终点匹配框架，而非经过验证的通用寿命转化模型。

$$G_{S-L}(E,d) = \frac{t_S(E,d)}{t_L(E,d)}, \quad G_{L-C}(E,d) = \frac{t_L(E,d)}{t_C(E,d)}, \quad G_{S-C}(E,d) = \frac{t_S(E,d)}{t_C(E,d)}$$

这里，$G_{S-L}(E,d)$代表无应力到加载的体外测试鸿沟，$G_{L-C}(E,d)$代表加载到体内/临床的转化鸿沟，$G_{S-C}(E,d)$代表总体从无应力体外到体内/临床的预测鸿沟。前两个鸿沟分别定义，第三个是它们的乘积。仅在材料、器械构型、环境条件和功能终点在比较域之间充分匹配时才计算终点匹配的差距因子。当临床证据报告的是基于事件的结局而非等效于体外材料性能终点的结局时，差异以定性方式讨论，不分配给终点匹配的差距因子。

**示例计算（仅用于说明）。** 若同一器械在功能终点$E$下观察到：在无应力体外条件下$t_S = 12$个月，在机械加载体外条件下$t_L = 8$个月，在体内或临床条件下$t_C = 6$个月，则$G_{S-L} = \frac{t_S}{t_L} = 1.50$，$G_{L-C} = \frac{t_L}{t_C} = 1.33$，$G_{S-C} = \frac{t_S}{t_C} = 2.00 = G_{S-L} \times G_{L-C}$。这些假想时间仅用于演示计算，不应被解释为PLA的经验加速因子。文献推导的计算要求在所有相关域中对同一器械和终点进行匹配观察。

图2通过比较静态和循环体外加载下的机械性能演变来说明该框架的第一个组成部分。由于数据集来自不同的研究，此比较说明了为什么必须报告加载边界条件，但并未量化任何终点匹配的差距因子。

在37°C下，完整表征PLA降解可能需要数月至数年，具体取决于材料和器械。ASTM F1980涉及无菌屏障系统和医疗器械包装的加速老化；不应将其解释为承力PLA植入物使用中水解降解的标准[80]。ISO 13781提供了对聚乳酸材料体外降解测试直接相关的框架[81]。高温测试用于缩短实验时间线，但方案必须对所选材料和终点进行论证[67, 75, 81]。当同一速率限制机理在测试温度范围内持续作用时，Arrhenius分析可支持热加速[12, 33, 35, 63, 66, 67, 73]。由于Tg随立体化学、分子量、结晶度、增塑和热历史而变化，过渡区域必须针对实际材料进行测量，而非从通用值指派[33, 39, 66, 67, [82], [83], [84]]。跨越该区域会改变传输、链活动性和形态演变[12, 35, 85]。

在Tg以上或附近，增加的链段活动性和水分吸收会改变扩散、水解、自催化和结晶之间的平衡。所产生的行为在某些试样中可能更加均匀，而在另一些试样中则更加扩散受限，具体取决于厚度、几何形状以及反应和传输的相对速率[33, 66, 73]。形态重组也可在37°C下发生，尽管高温可能加速该过程或产生不同的状态[33, 35, 37, 66]。因此，跨越温度诱导的机理变化的Arrhenius外推可能会错误估计生理降解，但误差的方向和幅度并非通用[33, 66, 67, 85, 86]。

这些标准解决的是不同的问题，并不直接将体外结果转化为器械或临床寿命[80, 81]。因此，必须为预期应用证明机理等效性、器械相关的加载和独立的动物到临床审查[87]。

传统的寿命预测方法包括动力学、唯象和时间-温度或应力-时间主曲线方法。它们的假设和标定域各不相同；例如，Larson-Miller参数（LMP）是一种蠕变断裂关联，并不代表水解降解，因此需要应用特定的标定[31, 88, 89]。PLA降解涉及耦合的水解、加载、温度依赖的形态和自催化[31]。更广泛的材料建模、聚合物老化、机器学习和通用物理信息神经网络（PINN）研究说明了可迁移的策略，但并未直接验证耦合PLA植入物降解或患者特异性预测[[90], [91], [92], [93], [94], [95]]。选定的PLA人工神经网络（ANN）研究展示了在温度、湿度和时间依赖的训练域内的非线性拟合，但并未建立经过验证的耦合植入物PINN[35, 96]。

生理相关的机械加载PLA数据集仍然稀缺，因为长期的体内研究和先进的原位研究资源密集型[31, 97, 98]。通用PINN研究展示了如何利用微分方程残差约束学习[94]，但所引用的PLA ANN和支架建模研究并非PLA特异性PINN[35, 89]。因此，耦合水解、传输、结晶度、加载和器械失效的模型具有前瞻性，需要直接的外部验证。

物理信息学习可以正则化数据驱动的预测，但不能保证外推或患者特异性精度。任何患者层面的使用都需要匹配的纵向数据、量化不确定性和前瞻性验证[35, 93]。

本叙述性综述有三个目标：综合水解-力学耦合的证据；评估无应力、机械加载和加速体外测试方法；以及评估经典的、数据驱动的和物理信息建模方法。未设定固定的发表年份下限，以便保留基础性研究；最终检索覆盖截至2026年7月的文献。Scopus、Web of Science和PubMed的检索，辅以反向和正向引文追踪，结合四个词组：材料（"poly(lactic acid)"或PLA或PLLA或PDLLA）、降解（degradation或hydrolysis或bioresorption）、评估域（"in vitro"或"in vivo"或clinical或"mechanical loading"或creep或fatigue或"accelerated aging"）和预测（"lifetime prediction"或Arrhenius或ANN或PINN）；语法根据各数据库进行了调整。纳入标准为同行评审文章、综述以及相关标准，涉及以PLA为主的植入物降解、机械耐久性、加速测试、预测或器械/体内/临床结局。排除标准包括重复报告、无可识别PLA特异性证据的研究、缺乏明确相关机理边界的非植入语境，以及测试条件或结果无法支持所述比较的报告。包装、堆肥和其他非植入研究仅作为明确标注的非生理对照保留[39, 76]，动物和临床证据不作为可互换处理[87]。这是一篇批判性叙述综述而非预注册系统综述；因此，不声称PRISMA风格的研究数量统计。

**章节摘要**

**生物模拟环境中PLA的降解机理**

基于PLA的医学植入物的长期结构完整性由生理条件下的多尺度降解过程决定。第1节确立了临床动机，并识别了无应力体外测试、机械加载体外测试和体内性能之间的知识鸿沟。

基于此背景，第2节为理解生物模拟环境中PLA的降解提供了机理基础。这些降解途径对于解读加速评估机械耐久性具有重要意义。PLA器械的再吸收和机械支撑期因材料、几何形状和应用场景的不同，可从数月到数年不等；并不存在一个普适的12至36个月完全再吸收窗口[33,35,47,63,67,73,75,83,95,97]。因此，在开发周期内进行实时验证可能不切实际[2,12,33,41,73,75]。本节评估了热加速和机械载荷加速方法及其局限性[12,33,34,35,66,67,68,98,139,140]。只有当加速测试的终点和机理对于目标材料和器械得到验证时，才能支持预测[33,88,89,166]。因此，本节比较了经典动力学模型和现象学模型、PLA人工神经网络研究以及可迁移的通用物理信息神经网络策略。每种方法对应不同的证据层级：标定关联、数据集特定插值，或前瞻性的物理约束学习[12,31,35,63,89,94,96,167]。

**失效分析与临床意义**

将实验室测量转化为临床表现仍然困难[6,22,26]。第5.4节因此报告了无应力体外、机械载荷体外以及体内或临床证据是否使用了可比的器械水平终点；当证据不匹配时，终点匹配的差距系数标记为不可计算[34,35,74,97]。临床并发症可包括血栓形成、碎裂、移位、炎症反应或固定丧失，但其机制

**结论与未来展望**

本综述整合了评估PLA基可生物吸收植入物耐久性的连贯机理基础。分子结构、加工、环境、载荷和器械几何形状共同决定结构可靠性[3,6,15,31,33,35]。在调研的证据中，水解链断裂、形态演变和机械损伤表现为互补的状态变量，而非孤立的终点。在半结晶PLA中，表面强度可能被保留，同时

**作者贡献声明（CRediT）**

Soo-Hyun Woo：概念构思、方法论、调查研究、数据管理、形式化分析、可视化、原始稿撰写。

Jung-Wook Wee：概念构思、监督指导、资源、撰写—审阅与编辑、资金获取、项目管理。

**缩写列表**

AF，加速因子；ANN，人工神经网络；BRS，可生物吸收支架；BVS，可生物吸收血管支架；DLH，扩散限制水解；DMEM，改良DMEM培养基；DSC，差示扫描量热法；FMM，失效机理图；LMP，Larson-Miller参数；MAW，镁合金丝；NC，不可计算；NN，神经网络；NR，未报告；OCT，光学相干断层成像；PBS，磷酸盐缓冲液；PDE，偏微分方程；PDLA，

**作者贡献声明（CRediT）**

Soo-Hyun Woo：原始稿撰写、可视化、方法论、调查研究、形式化分析、数据管理、概念构思。

Jung-Wook Wee：撰写—审阅与编辑、监督指导、资源、项目管理、资金获取、概念构思。

**利益冲突声明**

作者声明，他们没有任何已知的经济利益冲突或个人关系可能影响本文所报告的工作。

**致谢**

本研究由韩国国家研究基金会（NRF）资助，资金来自韩国政府（科学技术信息通信部）（项目编号RS-2025-16066342和RS-2026-25495809）。

Soo-Hyun Woo | Jung-Wook Wee