《Pattern Recognition》：Multi-source Heterogeneous Data Fusion with Graph-Aware Dual Contrastive Learning for drug–drug interaction prediction
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•统一的多源融合策略增强了异构药物表征。•MHGCL将图结构感知的自适应子图提取与双对比学习相结合，用于DDI预测。•MHGCL提升了跨模态交互和异构特征一致性。•MHGCL在三个公开的DDI数据集上始终优于现有最先进的方法。引言随着药物组合在临床治疗中的广泛使用 [1]，药
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统一的多源融合策略增强了异构药物表征。
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MHGCL将图结构感知的自适应子图提取与双对比学习相结合，用于DDI预测。
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MHGCL提升了跨模态交互和异构特征一致性。
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MHGCL在三个公开的DDI数据集上始终优于现有最先进的方法。
引言
随着药物组合在临床治疗中的广泛使用 [1]，药物-药物相互作用（DDIs）引起了越来越多的关注。DDIs指的是同时使用多种药物会导致一种或多种药物的疗效或代谢过程发生改变，从而可能引发药物不良反应（ADRs）[2]。例如，阿贝西替尼（Abemaciclib）与博舒替尼（Bosutinib）联用会显著增加前者的血药浓度，而与其与氯马斯汀（Clemastine）联用可能抑制其代谢过程 [3]。此类不相容的组合会降低治疗效果，甚至可能对患者造成致命风险。因此，识别潜在的DDIs对于保障用药安全和指导新药开发具有重要意义。
近年来，图神经网络（GNNs）在学习图结构数据表征方面展现了强大能力，并已被广泛应用于DDI预测任务 [4]。具体而言，分子图通过将原子建模为节点、化学键建模为边来表示药物分子的化学结构；而生物医学知识图谱（KGs）涵盖了药物、靶点和疾病等实体及其相互关系，提供了丰富的语义关联信息 [5]。通过有效学习图结构数据中的结构和语义表征，基于GNN的方法在DDI预测中取得了显著性能 [6]。
考虑到多源异构药物数据的互补性，近年来的研究越来越多地探索用于DDI预测的多模态表征学习 [7], [8]。例如，SMILES序列从分子语言角度描述了药物的拓扑结构 [9]，而蛋白质序列反映了潜在靶点的生物活性 [10]。此外，药物分子图建模了化学结构信息 [11]，生物医学知识图谱编码了丰富的语义关联和上游-下游生物关系 [5], [12]。这些异构数据源共同构成了跨越序列、结构和语义层面的多个互补模态。然而，目前大多数多模态方法仍然依赖于简单的拼接或静态加权方案，无法有效捕获复杂的模态间关系或根据不同样本自适应调整融合策略，从而限制了多模态表征的表达和泛化性能 [13]。
此外，在知识图谱建模中，如何从复杂冗余的全局图中提取高效关键的子图结构是影响模型效率和准确性的关键因素。先前的研究表明，子图选择可以显著增强图表征的特异性和可解释性 [14], [15]。然而，现有的子图提取策略大多采用固定规则，如k跳邻居或随机游走，缺乏对图结构和关系分布的自适应建模。这可能导致语义丢失或引入冗余噪声。
为了解决上述挑战，我们提出了MHGCL，一个Multi-source Heterogeneous Data Fusion with Graph-Aware Dual Contrastive Learning（多源异构数据融合与图感知双对比学习）框架，用于DDI预测，该框架统一了药物的序列、结构和语义信息。本文的主要贡献如下：
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我们设计了一种图结构感知的自适应子图提取策略，根据知识图谱中的图密度和关系类型多样性动态选择最适合的子图采样方法。这允许高效提取局部语义上下文并增强知识建模的精度。
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我们设计了一个双对比学习模块，针对分子结构图模态和知识图谱模态。通过强制每个模态内两个独立扰动视图之间的一致性，该模块增强了模态特定表征的鲁棒性和判别力。
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我们提出了一种跨模态自注意力融合模块，使用多头自注意力机制建模复杂的模态间依赖关系。该模块引入了可学习的模态权重，实现多模态信息的自适应聚类和动态增强。
章节摘要
DDI预测方法
DDI预测在多重用药风险管理和新药开发中至关重要。传统方法主要依赖于药物相似性或特征工程，采用矩阵分解和文本挖掘等技术来预测潜在的DDI事件。然而，这些方法往往难以捕获药物之间复杂的结构和语义关系，导致表达能力有限。随着GNN和深度学习的进步，越来越多的
方法
如图1所示，MHGCL的架构集成了四种药物相关的模态：SMILES序列、靶点蛋白质序列、分子图和知识图谱。每种模态首先通过其各自的模态特定编码器进行处理，所得嵌入被送入跨模态自注意力融合模块，以实现跨模态的深层交互和加权整合。最终的融合表征用于下游DDI预测。
数据集
我们在三个代表性的真实世界DDI数据集上验证了所提出的多模态预测框架：DrugBank [30]、KEGG [31]、OGB-biokg [32]。具体而言，DrugBank包含1052种药物之间的10,404个DDI，KEGG包含786种药物之间的13,787个DDI，OGB-biokg包含808种药物之间的111,520个DDI。对于每个数据集，我们还构建了相应的生物医学知识图谱。节点数和关系类型数量分别为：DrugBank为391,116个节点和71种关系类型，KEGG为129,910个节点和167种关系类型，OGB-biokg为93,773个节点和13种关系类型
结论
本文提出了MHGCL，一种用于DDI预测的多源异构数据融合框架，结合了图感知的双对比学习。通过整合序列、靶点、分子图和知识图谱语义信息，MHGCL捕获了全面的药物特征。图结构感知的自适应子图提取策略和跨模态自注意力模块进一步提升了表征质量，而双对比学习增强了表征的鲁棒性
CRediT作者贡献声明
孟雅洁：撰写—初稿、验证、软件、方法学、调查研究、形式化分析、概念构思。龚正航：撰写—审阅与编辑、撰写—初稿、可视化、验证、软件、方法学、数据整理、概念构思。张壮：撰写—审阅与编辑、调查研究。陈正：资源获取、数据整理。唐鲜芳：可视化、形式化分析。曾攀：调查研究、数据整理。张文峰：验证、软件。
利益冲突声明
作者声明不存在已知的竞争经济利益或个人关系可能影响本文所报告的工作。
致谢
本研究得到了国家自然科学基金（资助编号：62302156和62402349）、湖南省自然科学基金（资助编号：2023JJ40180）、湖北省自然科学基金（资助编号：2024AFB127）以及武汉纺织大学基金（资助编号：2024309）的支持。
孟雅洁|龚正航|张壮|陈正|唐鲜芳|曾攀|张文峰|金淑婷|张子龙|崔菲菲|金强果|许峻霖
