《European Journal of Neuroscience》：Rethinking the Oligodendrocyte Progenitor Cell: One Cell, Many Functions
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少突胶质细胞祖细胞（OPCs）是中枢神经系统（CNS）的组织驻留祖细胞，也是CNS中数量最多的循环非神经元细胞群。数十年来，OPCs被定义为仅具有一种输出——形成髓鞘的少突胶质细胞。然而，越来越多的证据已揭示该细胞的功能远超髓鞘形成，由此提出OPCs是否应被视
少突胶质细胞祖细胞（OPCs）是中枢神经系统（CNS）的组织驻留祖细胞，也是CNS中数量最多的循环非神经元细胞群。数十年来，OPCs被定义为仅具有一种输出——形成髓鞘的少突胶质细胞。然而，越来越多的证据已揭示该细胞的功能远超髓鞘形成，由此提出OPCs是否应被视为一种独立的胶质细胞类型。本综述审视OPCs更广泛的功能谱系及其与CNS健康和疾病的相关性，同时讨论髓鞘形成、髓鞘再生和髓鞘维持。除形成髓鞘化少突胶质细胞外，OPCs可将髓鞘形成调谐至神经元活动、直接调控神经环路、影响血管系统和血–脑屏障（BBB），并作为免疫感受器和免疫效应器发挥作用。这些新出现的髓鞘非依赖性功能确立OPCs为CNS生理和病理中的积极参与者，而非仅由其产生的少突胶质细胞所定义的细胞。最后，研究人员讨论贯穿上述所有功能且迄今几乎仅围绕髓鞘形成研究的两个挑战：OPC异质性和衰老。这些非经典功能是由所有OPCs还是由不同亚群和可诱导状态执行，以及每种功能在生命周期和病理情境中如何被塑造，仍未解决。研究人员提出，解决这些问题对于理解不同OPC功能在健康和疾病中的相关性至关重要。
1 Introduction（引言）
OPCs是CNS组织驻留祖细胞，也是最大的循环非神经元群体，约占CNS细胞的一小部分。作为祖细胞，OPCs可自我更新，并在发育和成年期主要生成髓鞘化少突胶质细胞，也可生成星形胶质细胞，在某些损伤条件下生成Schwann细胞。与多数组织驻留祖细胞不同，OPCs不占据离散niche，而是高度动态地分布于CNS，以非重叠区域铺展并终生存在。其丰度、形态和转录组与少突胶质细胞不同，加之新出现的髓鞘非依赖性功能，提示OPCs可能不只是祖细胞，并引发其是否应被视为独立胶质细胞类型的问题。传统观点证据充分：OPCs在出生后和终生生成少突胶质细胞，参与髓鞘周转；损伤后增殖、迁移并分化，恢复裸轴突髓鞘并防止轴突退化。该髓鞘再生能力对多发性硬化（MS）等原发性脱髓鞘疾病及阿尔茨海默病和帕金森病等涉及髓鞘病理的疾病至关重要。近期研究提示，成年CNS中OPCs可能持续分化，但仅当新生少突胶质细胞被保留以满足髓鞘化需求时才表现为再生。OPCs用于髓鞘形成的特性也使其参与髓鞘以外功能：感知神经元活动以调谐髓鞘、直接塑造神经环路、调节血管和BBB、作为免疫感受器和效应器。这些功能新近描述，机制未明，疾病中的改变刚开始被理解。本综述审视这些功能，并考虑异质性和衰老的影响。
2 Origin Identity and Heterogeneity（起源、身份与异质性）
OPCs于20世纪80年代初被鉴定。胚胎发育中，OPCs从脑和脊髓不同区域连续波次产生。脊髓中约85%的OPCs在胚胎第12.5天（E12.5）前后由腹侧神经上皮产生，随后E16.5前后出现背侧波并占据背角与侧索。脑中，第一腹侧波来自内侧神经节隆起，第二波约E15来自外侧和尾侧神经节隆起，出生后第三波来自皮层背侧神经上皮。成年脑中持续存在的OPCs来自背侧和腹侧祖先，表达OLIG2、SOX10及PDGFRα、NG2或A2B5等标志物。发育起源并非功能中性：背侧少突胶质细胞丢失可由腹侧OPCs补偿，但不完美，会带来前脑髓鞘化细微变化及运动和认知改变。背侧来源OPCs增殖、迁移和分化增强，但更易发生年龄相关功能衰退。其他异质性来源包括区域多样性：灰质与白质OPCs在转录组和电生理特性上不同，增殖和分化能力不同；脑与脊髓来源OPCs的分化和髓鞘化潜能也不同。转录组研究显示，髓鞘化少突胶质细胞异质性明显，而健康成年CNS中的OPCs相对均一，主要按静息、周期或分化状态划分，但均一程度仍有争议。斑马鱼活体成像提示，不同功能OPC亚群可由胞体位置区分，部分多样性可能来自局部环境。尽管如此，仍缺乏稳健标志物进行功能谱系追踪，也未知这些异质性如何映射至人类CNS，这是理解不同OPC亚群和状态在健康与疾病中作用的核心障碍。
3 Myelin Plasticity and Neuronal Circuit Regulation（髓鞘可塑性与神经环路调控）
发育形成的髓鞘曾被视为静态，现已被认为是CNS可塑性的动态基质。因此，OPCs不仅是可塑性髓鞘的来源，也被视为环路元件，以髓鞘依赖和髓鞘非依赖方式作用于神经元。髓鞘依赖的环路调控即髓鞘可塑性，是二者中较明确者。成年斑马鱼、啮齿类和人类在学习和感觉经验等神经元活动后发生适应性髓鞘形成。OPCs通过谷氨酸能受体（如AMPA和NMDA）、GABA能受体及电压门控离子通道感知活动，并分化为少突胶质细胞，在先前无髓轴突段沉积髓鞘，调谐结间长度、郎飞结长度和髓鞘厚度。这些变化支持学习、恐惧条件化、记忆巩固和奖赏学习，但行为效应是否来自髓鞘本身、少突胶质发生相关变化或两者仍不清楚。髓鞘非依赖环路调控源于OPCs与神经元的直接互动。发育中，第一波腹侧OPCs可通过semaphorin-plexin接触排斥机制引导中间神经元迁移，使其远离血管。OPCs在发育和成年期与神经元形成突触：发育期OPCs与快放电中间神经元形成短暂突触，出生后早期丢失；成年OPCs与谷氨酸能和GABA能神经元形成突触。这些突触可能指示OPC命运、作为引导髓鞘化的活动感知机制或产生与髓鞘无关的输出。髓鞘非依赖输出证据增加：OPCs以活动依赖方式接触神经元胞体，促进神经元溶酶体胞吐，调节神经元代谢和衰老；响应神经元活动脱落NG2，调节躯体感觉锥体神经元长时程增强。在斑马鱼视顶盖等不髓鞘化区域，OPC突起接触视网膜神经节细胞轴突arbour，消融OPCs改变轴突重塑和视觉处理。小鼠视觉皮层中，OPCs围绕轴突丝状伪足，并按突触重塑需要内化轴突和突触前物质，提示其参与突触和轴突修剪。这些功能依赖与神经元的物理互动、广泛突起网络、神经递质受体和电压门控通道及突触。单一操作常同时扰动髓鞘和非髓鞘环路重塑，限制功能分离。领域尚不能确定神经元–OPC突触的用途，也不能比较OPC介导修剪与微胶质和星形胶质细胞。总体而言，这些结果将OPCs重新定义为神经环路元件，其环路调控在神经和精神疾病中是否改变是核心问题。
4 Vascular and Barrier Functions（血管与屏障功能）
OPC分化和髓鞘形成耗能，因此其与血管密切互动是必需而非偶然。发育中，OPCs沿血管广泛迁移，将血管作为支架，到达目的地后脱离，该过程受Wnt–CXCR4信号引导。OPCs不仅利用血管迁移，也塑造血管化。为满足发育髓鞘形成的生物能量需求，OPCs直接接触血管生成尖端，调节白质血管化；操纵OPC数量影响CNS血管化：OPC耗竭导致CNS血管减少，OPC扩增驱动血管增多。这些过程受OPCs中缺氧诱导因子（HIF）和Wnt信号调节，进而控制内皮细胞增殖。血管建立后，OPCs参与维持，通过转化生长因子β1（TGF-β1）信号支持BBB完整性。疾病中该关系转为破坏。MS病灶中OPCs未能脱离血管并在血管周围积累，损害星形胶质细胞endfeet和内皮紧密连接完整性，导致BBB完整性丧失、血管通透性增加和CNS炎症。异常高Wnt信号介导缺陷性脱离，诱导OPCs分泌Wif1，改变Wnt配体介导的内皮紧密连接维持。OPCs还可通过细胞外基质改变破坏血管和BBB：慢性脑低灌注所致白质损伤中，基质金属蛋白酶9（MMP-9）在脱髓鞘前由OPCs上调分泌，驱动早期BBB渗漏和中性粒细胞浸润。因此，OPCs在血管调控中具有相反作用：健康CNS中构建和维持，病理情境中破坏。需要建立模型以识别从支持转向损伤的机制，并确定人类中这些互动的程度。技术障碍在于OPCs、pericytes和血管周围fibroblast-like cells共享NG2和PDGFRα表达并占据同一血管周围niche，难以将屏障和血管生成效应完全归因于OPCs。
5 Neuroimmune Functions（神经免疫功能）
OPCs与CNS血管的密切关系也塑造其与免疫系统的互动。免疫细胞到达CNS实质曾被认为主要经BBB diapedesis，尤其在疾病BBB损伤时。近期研究修正此观点，揭示经脉络丛、软脑膜和血管周围空间的额外进入途径，以及连接颅骨和椎骨骨髓至脑膜、病理下至CNS实质的血管通道。脱髓鞘和MS中，先天和适应性免疫细胞双向调控OPC命运：清除髓鞘碎片巨噬细胞、促再生微胶质和调节性T细胞促进分化，Th1、Th17和CD8
+ T细胞限制分化。近年证据表明，OPCs自身也是免疫感受器和效应器。作为运动、监视细胞，OPCs快速响应损伤和炎症，发生转录组变化并开启免疫信号。OPCs分泌IL-1β、CCL2和MMP9，促进BBB开放和免疫细胞募集。该输出可能初期帮助病原清除，但OPCs也抑制炎症：脂多糖（LPS）挑战中OPC耗竭加重微胶质激活和神经元损伤。保护或有害取决于炎症刺激背景和持续时间。疾病相关OPCs（DA-OPCs）的鉴定是关键一步。单细胞和空间转录组将DA-OPC状态定义为Serpina3n、B2m和C4b等疾病相关标志物的快速诱导，并伴随细胞因子和趋化因子释放、免疫蛋白酶体组装及抗原加工呈递程序。该状态在MS及其啮齿类模型、阿尔茨海默病、LPS等急性炎症挑战和衰老中被描述。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）中，该状态早期出现在血管周围，早于明显免疫浸润，提示可溶性介质沿血管梯度诱导。其是可逆反应还是固定身份尚未确定。研究人员所在研究组需进一步验证的观察提示，LPS和聚肌胞苷酸（Poly I:C）驱动的神经炎症仅在活动性炎症中诱导DA-OPC标志物，炎症消退后表达丢失，提示为短暂状态。DA-OPC程序功能上是双刃剑：一方面上调CD273（PD-L2）和CD274（PD-L1）等免疫抑制分子，限制T细胞驱动和局部炎症并利于自身存活；另一方面，持续干扰素γ（IFNγ）和肿瘤坏死因子α（TNFα）暴露驱动MHC-I和MHC-II表达，使OPCs向CD8
+和CD4
+ T细胞呈递抗原，包括髓鞘来源抗原，支持T细胞存活、激活和增殖，形成放大炎症的正反馈细胞因子环。EAE结合OPC耗竭的研究提示，OPCs通过低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）和Wnt信号等通路主动维持炎症和髓鞘损伤。这些相反输出的平衡与疾病慢性化相关：DA-OPCs可能缓解急性或早期炎症，但在持续挑战如慢性EAE中被视为神经退行进展的驱动者或枢纽。一个假设是，早期保护OPCs的同一免疫程序在炎症慢性化时可能使其偏离再生，既竞争再生功能又维持阻碍髓鞘再生的炎症环境。炎症对OPC表观遗传的长期影响仍待探索。表观炎症记忆指炎症在组织驻留细胞留下的持久表观印记或瘢痕，塑造后续挑战反应。星形胶质细胞和微胶质已有记录，少突胶质谱系也可能不例外。EAE中OPCs和成熟少突胶质细胞保留与转录解耦的染色质可及性持久变化，可能反映表观炎症记忆；新生OPCs二次炎症挑战反应增强。研究人员所在研究组待验证的初步发现提示，成年啮齿类OPCs也可获得表观炎症记忆，其性质取决于诱导刺激，并可塑造OPC免疫和再生潜能。人类OPCs也显示发育基因的染色质priming而无表达，可能塑造未来应激反应。因此，表观炎症记忆可能是OPCs额外的神经免疫调控机制，对复发性和慢性神经退行疾病具有潜在意义。定义诱导、维持和逆转DA-OPC状态的信号及其背景依赖功能，是解耦OPC免疫和再生功能的前提。
6 Challenges: Heterogeneity and Ageing（挑战：异质性与衰老）
多数新的髓鞘非依赖性OPC功能仅近期被描述，其调控机制及在神经发育和神经退行疾病中的改变多未明确。要理解这些功能在疾病中的作用，需考虑与经典髓鞘依赖功能共享的两个挑战：异质性和衰老。由于非经典功能新近出现，异质性和衰老迄今几乎仅从髓鞘化角度研究，限制了对这些功能的利用。异质性方面，尚不确定不同OPC亚群是否执行不同非经典功能，即分工，还是单一可塑细胞根据情境切换功能状态；当前数据兼容两者，领域缺乏区分稳定亚群与可诱导状态的标准。活体成像提示，一些OPCs更易分化为髓鞘化少突胶质细胞，且大量成年OPCs从不生成髓鞘，提示一个亚群执行髓鞘化功能，另一亚群可能承担非髓鞘角色。但成年OPCs受组成性分化程序驱动、持续尝试分化的观点对此提出挑战，且该行为受衰老影响。单细胞RNA测序和空间转录组提示OPC簇间动态异质性可能由微环境决定。缺乏稳健标志物限制了谱系追踪，无法确定不同OPC簇的功能影响。发育起源异质性的谱系追踪和命运定位研究仅涉及发育髓鞘化、成年髓鞘化和髓鞘再生，从未涉及环路调控、髓鞘可塑性、神经免疫调控和血管调节。区域多样性也仅在髓鞘化背景中研究，未涉及新出现的髓鞘非依赖角色。缺乏识别OPC亚群的标志物，也限制判断人类OPC异质性是否镜像啮齿类。需集体努力识别标志物，最好跨斑马鱼、啮齿类和人类进行谱系分辨的功能研究，以解析髓鞘依赖和非依赖功能中的异质性，并阐明所有OPCs还是仅部分OPCs负责不同角色。衰老方面，衰老作为系统范围应激，难以区分OPC内在衰老与老化微环境或系统性年龄相关变化对OPC功能的间接影响；也常不清楚年龄相关变化是正常功能生理衰退还是反应状态出现。几乎所有OPC衰老研究集中于限制OPC形成新髓鞘化少突胶质细胞的内在和外在线索及年龄相关髓鞘再生损伤机制。转录组、蛋白组和空间转录组研究开始揭示衰老如何影响其他OPC功能。随年龄增长，OPCs不仅再生能力下降，还主要变为静息状态，上调免疫或疾病相关及吞噬基因表达，并获得衰老标志物。OPCs曾被认为抵抗复制性衰老，但近期研究显示，老年啮齿类OPCs和直接重编程的人类少突胶质细胞上调衰老标志物p16/Cdkn2a和p21/Cdkn1a，并获得衰老相关分泌表型（SASP），类似MS和阿尔茨海默病等疾病情境。这些转录和表型变化提示OPC非经典功能随年龄失调，但尚无功能研究探讨衰老如何影响OPC环路调控、OPC–血管互动或OPC免疫功能。值得注意的是，这些内在变化似乎与老化微环境耦合。通过异时共生、年轻脑脊液输注或二甲双胍使老年CNS niche年轻化，可恢复老年OPCs的分化、髓鞘维持和髓鞘再生能力。移植到新生CNS的老年OPCs可年轻化其转录组，并像驻留新生OPCs一样增殖和分化。这提示OPC年龄相关功能下降可能更适合理解为对老化环境的反应，而非细胞自主程序。但所有其他OPC功能是否在年轻环境中同等恢复仍待阐明。衰老对OPC异质性的影响也不均：发育起源塑造再生能力随年龄下降的方式，背侧来源OPCs下降较腹侧更明显，可能与其对DNA损伤更脆弱有关。区域异质性也受衰老差异影响，OPCs随年龄区域多样性增加，而年龄相关髓鞘失调、髓鞘丢失和髓鞘损伤相关炎症主要发生在白质。因此，年龄相关脆弱性在OPC群体中分布不均，增加复杂性。若老年OPC表型主要由环境而非内在固定驱动，不同OPC亚群是否同等易感于老年CNS niche仍未知。尽管研究衰老队列存在技术困难，仍需共同努力绘制完整OPC功能在整个生命周期中的变化，以便理解髓鞘依赖和非依赖功能对年龄相关衰退的易感性。
7 Conclusions（结论）
使OPCs能够髓鞘化和髓鞘再生的特性，即普遍性、运动性、对神经元活动的敏感性和终生持续存在，也支撑了一系列直到近期才被认识的功能。这些非经典角色将OPC重新定位在髓鞘化、环路功能、免疫和血管的交汇处。这种多功能性增强了OPCs的治疗吸引力，但也使其复杂化，因为针对一种功能的干预可能调节其他功能。在将这些功能库用于治疗获益前，需要解决若干知识空白：哪些功能是OPCs内在的，哪些是可诱导状态；这些功能由所有OPCs共享还是由亚群分工；衰老和疾病如何重塑每种角色。此外，识别调控不同OPC功能的分子机制，将揭示每种功能能否被独立调节。填补这些空白需要标志物，以允许跨斑马鱼、啮齿类和人类对OPC异质性进行功能追踪，并有意识地绘制每种OPC功能及其调控机制在发育、成年和衰老中的变化。只有如此，才可能说明哪些角色在疾病中失败，哪些可能被保留或恢复。
