神经发育与精神疾病多基因评分（PGS）与童年期、青春期及青年期不良社会和功能结局的关联：基于ALSPAC队列的多变量分析

《Molecular Psychiatry》：Investigating the associations between neurodevelopmental and psychiatric genetic liability and adverse social and functional outcomes across childhood, adolescence and young-adulthood

　　

神经发育和精神疾病常起病于青年期，并可导致不良社会和功能结局。目前尚不清楚这些关联是否由对这些疾病的遗传易感性驱动，且可能存在发育差异。研究人员检查了注意缺陷多动障碍（attention-deficit hyperactivity disorder, ADHD）、孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）、精神分裂症（schizophrenia）、双相障碍（bipolar disorder）、抑郁（depression）、焦虑（anxiety）的多基因评分（polygenic scores, PGS）与三个结局——同伴问题（peer problems）、教育成就/就业（educational attainment/employment）和自杀倾向（suicidality）——在童年期、青春期和青年期的多变量关联。数据来自Avon Longitudinal Study of Parents and Children；结局评估年龄为10–13岁、16岁和24–25岁。ADHD PGS与同伴问题相关（OR = 1.13，p = 0.020；OR = 1.21，p < 0.0001；OR = 1.14，p = 0.010），并与童年期、青春期和青年期较低教育成就/就业相关（分别为OR = 1.40，p < 0.0001；OR = 1.62，p < 0.0001；OR = 1.29，p = 0.005），还与童年期自杀倾向相关（OR = 1.13，p = 0.030）。ASD PGS与童年期同伴问题和自杀倾向相关（OR = 1.24，p < 0.0001；OR = 1.24，p = <0.0001），并与童年期和青春期更高教育成就相关（OR = 0.88，p = 0.004；OR = 0.77，p = 0.007）。抑郁PGS与童年期和青年期同伴问题相关（OR = 1.18，p = 0.003；OR = 1.21，p < 0.0001），并与青春期较差教育成就/就业和自杀倾向相关（OR = 1.39，p = 0.004；OR = 1.28，p < 0.0001），以及青年期较差教育成就/就业和自杀倾向相关（OR = 1.26，p = 0.017；OR = 1.42，p < 0.0001）。研究人员未发现精神分裂症、双相障碍或焦虑PGS关联的强证据。这些发现提示，神经发育和精神疾病的遗传易感性与一系列社会/功能结局相关，但关联强度和方向因PGS、结局和发育阶段而异。这凸显了同时检查多种疾病遗传易感性以及采用发育视角的重要性。

神经发育与精神疾病常起病于发育早期，并与一系列不良社会和功能结局相关，包括社会关系、教育就业和自杀行为。虽然这些表型关联较为明确，但是否由对这些疾病的遗传易感性驱动尚不清楚，且可能存在发育阶段差异。家庭和孪生研究显示这些疾病及同伴关系、教育就业和自杀倾向均具有遗传成分；分子遗传研究使用多基因评分（polygenic scores, PGS，基于常见遗传变异加权和计算个体遗传易感性）发现了一些关联，但证据因疾病、结局和发育阶段而异，既往研究多孤立考察单一疾病。鉴于这些疾病存在遗传重叠，同时检查多种PGS并采用发育视角十分重要。该论文发表于《Molecular Psychiatry》。

为开展研究，研究人员使用了Avon Longitudinal Study of Parents and Children（ALSPAC）前瞻性人群队列，样本来源于孕期招募。遗传数据来自出生时或3–7岁血样，经Illumina HumanHap550 quad平台分型并使用Haplotype Reference Consortium面板插补；质量控制后保留8,591名无亲缘关系个体。PGS基于六种疾病的大型全基因组关联研究（GWAS）使用PGS-CS计算：ADHD、ASD、精神分裂症、双相障碍、抑郁和焦虑；PGS对十个祖源主成分残差化并标准化。结局包括同伴问题、教育成就/就业和自杀倾向，分别在童年、青春期和青年期评估。分析采用多变量logistic回归同时纳入所有PGS，使用多重插补处理缺失，并以Benjamini-Hochberg错误发现率（FDR）校正多重比较，同时进行敏感性分析。

研究结果如下。同伴问题：通过多变量logistic回归分析，ADHD PGS与童年期（OR = 1.13，p = 0.020，q = 0.030）、青春期（OR = 1.21，p < 0.0001，q < 0.0005）和青年期（OR = 1.14，p = 0.010，q = 0.018）同伴问题相关；ASD PGS仅在童年期同伴问题有强证据（OR = 1.12，p = 0.017，q = 0.038）；抑郁PGS与童年期（OR = 1.18，p = 0.003，q = 0.007）和青年期（OR = 1.21，p < 0.0001，q < 0.0005）同伴问题相关；双相PGS与青春期同伴问题关联未通过多重校正（OR = 1.10，p = 0.038，q = 0.342）；精神分裂症和焦虑PGS无强证据。教育成就/就业：ADHD PGS与童年期（OR = 1.40，p < 0.0001，q < 0.0005）和青春期（OR = 1.62，p < 0.0001，q < 0.0005）较低教育成就以及青年期未接受教育、就业或培训（NEET；not in education, employment or training）（OR = 1.29，p = 0.005，q = 0.011）相关；ASD PGS与童年期（OR = 0.88，p = 0.004，q = 0.018）和青春期（OR = 0.77，p = 0.007，q = 0.021）更高教育成就相关；抑郁PGS与青春期低教育成就（OR = 1.39，p = 0.004，q = 0.007）和青年期NEET（OR = 1.26，p = 0.017，q = 0.026）相关；精神分裂症、双相和焦虑PGS无强证据。自杀倾向：ADHD PGS（OR = 1.13，p = 0.030，q = 0.039）和ASD PGS（OR = 1.24，p < 0.0001，q < 0.0005）与童年期自杀倾向相关；抑郁PGS与青春期（OR = 1.28，p < 0.0001，q < 0.0005）和青年期（OR = 1.42，p < 0.0001，q < 0.0005）自杀倾向相关；焦虑PGS与童年期自杀（OR = 1.12，p = 0.047，q = 0.423）和精神分裂症PGS与青年期自杀（OR = 1.14，p = 0.013，q = 0.117）未通过多重校正；双相PGS无强证据。敏感性分析：父报青年期同伴问题与主要分析一致；青春期终生自杀与主要分析一致；青年期终生自杀中精神分裂症PGS无强证据，但ASD PGS有证据（OR = 1.11，p = 0.013）；listwise deletion与插补主要分析一致；单变量分析与主要分析大体一致，但ASD PGS与教育成就在单变量中无强证据，抑郁和焦虑PGS在单变量中与所有结局跨发育相关。

讨论部分指出，ADHD PGS跨发育与多个不良结局相关；ASD PGS更多与童年期结局相关；抑郁PGS与青春期和青年期结局相关；精神分裂症、双相和焦虑PGS未发现强证据。讨论中提及，ADHD与同伴问题可能存在遗传重叠和 evocative gene-environment correlation；ADHD PGS与青年期自杀无强证据，可能更关联认知特质；ASD PGS结果与假设不一致，多变量与单变量差异提示共享遗传影响；ASD PGS与更高教育成就可能反映GWAS选择偏倚或ASD特异性非认知特征；精神分裂症PGS仅青年期自杀且未校正，可能因表型或发育阶段而异；抑郁PGS与童年期自杀的多变量证据不足，可能与抑郁特异遗传效应起病较晚及共享遗传有关；焦虑PGS多变量无关联而单变量有，提示焦虑与其他神经精神疾病的遗传重叠；双相PGS结果不符合假设。研究优势包括纵向设计、多变量与单变量结合、一般人群样本；局限包括结局测量跨发育不一致、横断面分析、未直接比较年龄间效应量、GWAS发育期差异、PGS仅捕获常见变异加性效应、不同PGS统计功效差异。结论翻译：本研究为神经发育/精神疾病遗传易感性与发育过程中不良社会和功能结局之间的关系提供了新见解。研究人员发现关联的强度和方向因疾病、结局和发育阶段而异。结果显示，ADHD和抑郁PGS与所有检查结局相关，提示这些疾病的遗传易感性具有广泛且可能负面的影响。然而，ADHD PGS与同伴问题和教育成就/就业跨发育相关，并与童年期自杀倾向相关；抑郁PGS则从青春期起与教育/就业和自杀倾向相关。ASD PGS与童年期同伴问题和自杀倾向相关，并与童年和青春期更高教育成就相关。研究人员未发现精神分裂症、双相障碍或焦虑PGS关联的强证据。研究结果强调同时检查多种神经发育/精神疾病遗传易感性和采用发育视角的重要性。