拉考沙胺对多发性硬化症患者疼痛管理的影响：一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验

《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Lacosamide effects on pain management in patients with Multiple Sclerosis: A randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial

　　

摘要

背景

多发性硬化（MS）患者常伴有疼痛，这是一种致残性症状，目前缺乏有效的治疗手段。本研究旨在评估拉考沙胺（Lacosamide）在MS患者中的潜在镇痛作用。

方法

本随机、双盲、安慰剂对照试验调查了拉考沙胺在确诊MS且伴有中重度MS相关疼痛（简明疼痛量表[BPI]严重度评分≥4）的成年患者中的疗效。参与者按1:1比例随机分配接受拉考沙胺或匹配的安慰剂治疗，持续12周。拉考沙胺每周递增给药至最大耐受剂量为每日两次，每次200 mg。主要结局指标为基线至第3个月BPI疼痛严重度评分的变化。次要结局指标包括疼痛干扰（BPI）、神经病性疼痛症状量表（NPSI）、患者总体改善印象（PGIC）、生活质量（SF-36）及安全性评估。

结果

研究表明各治疗组的基线特征均衡。与安慰剂相比，拉考沙胺使疼痛严重度显著降低（P = 0.001），达到了疼痛低于4分及降低50%的目标。疼痛干扰和NPSI总分也显著改善（P = 0.025；约降低70%）。至第3个月，90.0%的拉考沙胺组患者报告临床改善，而安慰剂组为37.5%（P < 0.001）。SF-36评分改善（P = 0.022）。未发生严重不良事件。

结论

拉考沙胺（最高400 mg/天）可显著降低MS患者的慢性疼痛严重度和疼痛干扰，改善其总体改善印象和生活质量。其安全性可接受，是MS相关疼痛的有效治疗选择。

引言

多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统（CNS）慢性免疫介导性疾病，以炎症、脱髓鞘、胶质增生、轴突丢失和神经退行性变为其特征（Haase and Linker, 2021; Ramaglia et al., 2021）。疼痛是MS中最常见且最具致残性的症状之一，影响29%至86%的患者，但仍被低度认识和低度治疗（Ghajarzadeh et al., 2018）。MS相关疼痛可从机制上分为三类：神经病性疼痛、伤害感受性疼痛和伤害塑性疼痛（Beyreuther et al., 2007; Arendt-Nielsen et al., 2018）。中枢神经病性疼痛直接源于脊髓丘脑束和其他疼痛处理通路中的脱髓鞘病灶，导致中枢疼痛神经元的过度兴奋（Arendt-Nielsen et al., 2018; E et al., 2010）。相比之下，伤害感受性疼痛是由周围机制引起的，如肌肉挛缩、痉挛和活动受限相关的肌肉骨骼损伤（B et al., 2018）。伤害塑性疼痛是指在没有可证明的神经元或组织损伤的情况下，由于中枢敏化导致的疼痛感知改变，最近作为MS慢性疼痛的重要组成部分而受到关注。这种机制上的区分具有临床意义，因为不同类型的疼痛治疗效果可能存在较大差异。在分子水平上，电压门控钠通道在神经元过度兴奋和疼痛信号传导中起着关键作用（Dib-Hajj et al., 2010）。目前MS相关疼痛的药理学管理主要是经验性的，且往往不够令人满意。

近期的研究大大推进了我们对MS疼痛机制的理解。Gklinos及其同事提供了MS慢性疼痛机制分类的综合框架，整合了神经病性、伤害感受性和伤害塑性机制（Gklinos et al., 2026）。此外，MS与原发头痛疾病之间的关联也得到了系统研究；与 healthy 对照组相比，MS患者偏头痛的发生率显著更高，并且在中枢疼痛调节区域（特别是导水管周围灰质、丘脑和大脑皮层）中的病灶已被确定为这种发病率增加的可能驱动因素（Gklinos et al., 2025）。这些发现强调了MS疼痛表型的异质性以及需要基于机制的精准治疗策略。

拉考沙胺（Lacosamide）是一种第三代抗癫痫药物，获批用于局灶性癫痫的单药或辅助治疗（Beyreuther et al., 2007）。其作用机制在钠通道阻滞剂中具有独特性：它选择性增强电压门控钠通道的慢失活过程，而不影响快失活，从而稳定过度兴奋的神经元膜（Sheets et al., 2008; Jo and Bean, 2017）。

尽管关于拉考沙胺治疗各种神经病性疼痛状况的证据不断积累，但其疗效和安全性从未在MS相关慢性疼痛患者中进行前瞻性评估。鉴于MS疼痛与其他神经病性疼痛综合征之间共享的神经元过度兴奋机制，我们假设拉考沙胺在该人群中有效且耐受性良好。因此，本研究旨在评估口服拉考沙胺与安慰剂相比，在降低MS中重度慢性疼痛患者的疼痛严重度、改善疼痛相关干扰和提高生活质量方面的疗效和安全性。

章节摘要

研究设计

本前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、平行组临床试验已获得马赞德兰医科大学机构审查委员会和伦理委员会的批准（IR.MAZUMS.REC.1401.262），并注册于伊朗临床试验登记系统（IRCT20190804044429N8）。所有参与者均签署了书面知情同意书。

研究场所与患者

该试验在马赞德兰大学附属医院Ibne Sina医院的多发性硬化诊所进行，该诊所是一家三级转诊教学医院。

结果

2022年12月至2024年3月期间，共筛选了91例MS相关疼痛患者的资格。其中，59例复发-缓解型MS（RRMS）患者符合纳入标准，并被随机分配接受拉考沙胺或安慰剂治疗。参与者流程图如图1 CONSORT流程图所示。

关于实际达到的拉考沙胺剂量，拉考沙胺组30例患者中有24例（80.0%）达到了目标维持剂量400 mg/天（每日两次，每次200 mg）。

讨论

研究结果显示，与安慰剂相比，拉考沙胺对疼痛严重度具有显著效果。值得注意的是，拉考沙胺组达到了预设的治疗目标，即将疼痛强度降低至0-10分标准以下4分，并实现基线水平降低50%。疼痛干扰、神经病性疼痛的压痛和感觉异常/异常感亚域、患者总体改善印象以及生活质量（SF-36）的关键领域也观察到显著改善。

结论

拉考沙胺（最高400 mg/天）不仅显著降低了疼痛严重度和疼痛干扰，还使患者达到了疼痛强度具有临床意义的目标和基线水平降低50%的目标。未观察到归因于拉考沙胺的严重不良事件。这些结果支持拉考沙胺作为MS相关疼痛的有效且耐受性良好的治疗选择，尤其适用于对一线神经病性疼痛药物反应不足或不能耐受的患者。

资金支持声明

本研究由马赞德兰医科大学基金资助（基金号：14164）。

数据可用性声明

支持本研究结果的数据可由通讯作者根据合理要求提供。

CRediT作者贡献声明

Elnaz Nouri：撰写–初稿，调查研究，数据整理。Seyed Mohammad Baghbanian：项目管理，调查研究，数据整理。Monireh Ghazaeian：撰写–审阅与编辑，验证，监督，项目管理，方法论，资金获取，数据整理，概念化。Abolfazl Hosseinnataj：软件，正式分析，数据整理。Ebrahim Salehifar：可视化，验证。

利益冲突声明

作者声明他们不存在可能影响本文所述工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

致谢

作者感谢患者及其家属参与本研究。感谢Ibn Sina医院MS诊所的临床工作人员的support。

Elnaz Nouri | Seyed Mohammad Baghbanian | Monireh Ghazaeian | Abolfazl Hosseinnataj | Ebrahim Salehifar

马赞德兰医科大学药学院临床药学系，伊朗，马赞德兰