AQP4-IgG阳性视神经脊髓炎谱系疾病自身免疫共病患病率的系统综述与荟萃分析

《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Prevalence of Autoimmune Comorbidities in Aquaporin 4–Immunoglobulin G Positive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis

　　

专业术语翻译的论文摘要 结构化摘要 背景： 水通道蛋白-4-免疫球蛋白G（AQP4-IgG）阳性视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）中的自身免疫共病可能与疾病严重程度增加和治疗挑战相关，然而其患病率估计差异显著。部分变异性可能反映了人群特征、地理区域、卫生系统和方法的差异。 目的： 评估AQP4-IgG阳性NMOSD中自身免疫共病的患病率。 方法： 研究人员检索了MEDLINE、Embase、Cochrane CENTRAL、Global Health和Global Index Medicus数据库，检索时间从建库至2025年11月13日。四位评审员独立进行双重筛选和数据提取。纳入标准为2005年后发表、报告AQP4-IgG阳性NMOSD患者自身免疫共病患病率的研究。采用带有随机效应的广义线性混合模型估算合并比例及其95%置信区间（CIs）。亚组分析考察了不同大陆和国民总收入分类间的变异。研究人员使用乔安娜·布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute）批判性评估工具评估研究质量，并通过目测漏斗图评估发表偏倚。 结果： 共纳入70项研究，涵盖7,843名参与者。至少有一种自身免疫共病的合并患病率为22.2%（95% CI，19.3–25.3，I2 = 78%）。干燥综合征最为常见（4.6%），其次是系统性红斑狼疮（SLE）（3.0%）和自身免疫性甲状腺疾病（2.6%）。患病率因地区而异（欧洲，31.1%；北美洲，23.9%；南美洲，21.9%；亚洲，16.8%）以及收入水平而异（高收入国家，25.1%；中低收入国家，7.0%）。 结论： 自身免疫共病在AQP4-IgG阳性NMOSD中频繁被记录。由于确定方法异质性较大且验证性诊断标准报告不足，应谨慎解读这些估计值。区域差异可能反映了人群、确定方法和医疗系统因素。

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研究背景与问题

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种罕见的中枢神经系统炎性疾病，其患病率约为每10万人0.7至4.9例。超过80%的患者血清中存在针对星形胶质细胞水通道蛋白4（AQP4）的免疫球蛋白G（AQP4-IgG），该抗体通过介导免疫性星形细胞病变和继发性脱髓鞘导致疾病发生。自2004年NMOSD被确认为一种独立的自身免疫性疾病以来，研究者发现其常与其他自身抗体和自身免疫性疾病并存，尤其是系统性红斑狼疮（SLE）和干燥综合征（SS）。然而，既往关于AQP4-IgG阳性NMOSD中重叠自身免疫状况的患病率估计差异极大，这种差异可能源于历史性的NMOSD及其共病诊断标准异质性，以及不同地域和社会经济背景下抗体检测、专科诊疗、诊断确定和报告实践的可及性差异。鉴于共存自身免疫疾病可能与更严重的临床结局、更差的治疗反应和更高的医疗负担相关，准确表征这一共病负担具有重要的临床意义。因此，本研究旨在基于现有证据，系统评估AQP4-IgG阳性NMOSD中自身免疫共病的合并患病率。

研究方法概述

这是一项依据PRISMA 2020指南和乔安娜·布里格斯研究所（JBI）患病率系统评价指南进行的系统综述与荟萃分析，研究方案已在PROSPERO注册（CRD420251080710）。研究人员系统检索了Ovid MEDLINE、Ovid Embase、Cochrane CENTRAL、Ovid Global Health和Global Index Medicus等电子数据库，检索时间从建库至2025年11月13日，未设语言限制。纳入标准为2005年至2025年间发表的、报告AQP4-IgG阳性NMOSD人群中任何自身免疫共病患病率的研究，包括队列研究、病例对照研究、横断面研究、数据库研究、人群基础研究及包含10名及以上受试者的病例系列。为确保生物学同质性，研究严格限定于AQP4-IgG阳性队列，对于无法获得完全分层数据的混合队列，要求其中至少80%的参与者为AQP4-IgG阳性。四位评审员独立进行双重筛选、数据提取和质量评估（采用JBI批判性评估工具）。主要统计方法为使用广义线性混合模型（GLMM）结合logit连接函数和随机效应，计算合并患病率及其95%置信区间（CI）。研究还进行了敏感性分析（排除小样本研究和横断面研究）、亚组分析（按大陆和世界银行国民总收入（GNI）分类）以及探索性单变量元回归分析。

研究结果

总体自身免疫共病患病率： 在纳入的70项研究、共计7,843名参与者中，1,874人至少患有一种自身免疫共病。合并患病率为22.2%（95% CI，19.3–25.3%），存在显著的异质性（I² = 78%）。

按地理区域和经济状况分层的患病率： 亚组分析显示，不同大陆间的共病患病率存在显著差异（p < 0.01）。欧洲的合并患病率最高，为31.1%（95% CI，27.9–34.5%），其次为北美洲（23.9%；95% CI，17.2–32.1%）、南美洲（21.9%；95% CI，13.1–34.3%）和亚洲（16.8%；95% CI，12.6–22.1%）。按世界银行GNI分类，高收入国家的合并患病率最高，为25.1%（95% CI，21.4–29.3%），高于中高收入国家（20.6%；95% CI，16.0–26.2%）和中低收入国家（7.0%；95% CI，3.0–15.2%）。

特定自身免疫共病患病率： 在报告了具体疾病的38项研究中，干燥综合征（SS）最为常见，合并患病率为4.6%（95% CI，3.0–7.0%）；系统性红斑狼疮（SLE）次之，为3.0%（95% CI，2.1–4.3%）；其他共病包括自身免疫性甲状腺疾病（2.6%）、类风湿关节炎（0.9%）、重症肌无力（0.6%）以及其他所有自身免疫性疾病合计（1.1%）。

敏感性分析与元回归： 将分析限制在较大规模研究（≥73名参与者）后，合并患病率仍为22.1%（95% CI，17.6–27.3%）。排除横断面研究后，结果为21.6%（95% CI，18.8–24.7%）。在探索性元回归中，JBI领域7（即自身免疫共病是否以标准化、可靠方式测量）与患病率显著相关，表明非系统性确定可能导致共病识别不足。而发表年份、样本量、中心类型和诊断标准等因素与患病率无显著关联。

偏倚风险评估与发表偏倚： 大多数研究在JBI评估工具的多个领域被评为“不清楚”或高风险，尤其是在样本量充分性、共病确定方法的有效性及测量的标准化方面。漏斗图显示不对称性，统计学检验证实存在发表偏倚（p < 0.0001）。

讨论与结论

本研究发现，约五分之一的AQP4-IgG阳性NMOSD患者至少伴有一种自身免疫共病，其中干燥综合征和系统性红斑狼疮最为突出。与既往描述性综述相比，本研究通过严格限定于抗体确认的NMOSD群体，提供了更精确的多重自身免疫负担估计。研究指出，观察到的地理和经济差异可能反映真实的生物学差异，但也与诊断实践、医疗资源可及性和报告实践的差异有关。研究局限性包括回顾性设计占主导、共病确定方法高度异质、缺乏标准化筛查以及无法建立时序因果关系。尽管如此，这些发现具有重要临床意义：临床医生应对AQP4-IgG阳性NMOSD患者的系统性自身免疫保持警惕，并在治疗决策中考虑共病影响，例如避免使用可能诱发脱髓鞘的肿瘤坏死因子-α抑制剂。

研究结论： 自身免疫共病在AQP4-IgG阳性NMOSD中很常见，全球范围内约五分之一患者受累。观察到的区域和经济差异可能反映了真实生物学差异以及病例确定、诊断可及性和报告实践的差异。认识系统性自身免疫重叠具有重要的临床意义，有助于促进更全面的免疫学评估和个体化治疗决策。此外，从研究角度来看，这些发现强调了制定标准化筛查方案、开展纵向研究以阐明时间关系以及进行机制性研究以探究多重自身免疫在NMOSD中共享的遗传、分子和环境驱动因素的必要性。