《Muscle & Nerve》：Systematic Review of Patient- and Observer-Reported Outcomes of Fatigue in Pediatric Neuromuscular Disorders
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疲劳是儿科神经肌肉疾病（neuromuscular disorders）人群的一种负担性症状，常通过患者报告结局（patient-reported outcomes, PROs）和观察者报告结局（observer-reported outcomes, ObsR
疲劳是儿科神经肌肉疾病（neuromuscular disorders）人群的一种负担性症状，常通过患者报告结局（patient-reported outcomes, PROs）和观察者报告结局（observer-reported outcomes, ObsROs）进行评估。本系统综述的三项目的为：（1）探讨、总结并批判性评价使用患者报告结局和观察者报告结局测量儿科神经肌肉疾病疲劳的原始研究；（2）比较这些研究中提出的疲劳及相关术语定义；（3）总结纳入研究所用患者报告结局和观察者报告结局的验证证据。检索了6个电子数据库。在识别出的6801项研究中，64项符合纳入标准，即使用患者报告结局和/或观察者报告结局测量疲劳，并研究年龄低于22岁的神经肌肉疾病人群。疲劳评估包括问卷（questionnaires, 80%）、访谈/见证者叙述（interviews/testimonials, 17%）和单条目测量（single-item measures, 3%）。为测量疲劳，50%的研究使用1种问卷，28%使用2种或以上问卷，6%仅使用访谈，3%仅使用单条目测量，13%使用这些方法的组合。质量评价表明，80%的纳入研究存在中等至高偏倚风险（moderate–high risk of bias）。在所有纳入研究中，10项采用了不同的疲劳或相关术语定义。疲劳通常被描述为一种压倒性的、多维度的和全身性的体验。若干用于测量疲劳的问卷原本用于测量其他构念，如生活质量（quality of life, QoL）。所有问卷的心理测量学验证（psychometric validation）证据均有限，而在神经肌肉疾病和儿科人群中验证的证据更为稀缺。本综述表明需要一致且标准化的疲劳定义和测量方法，同时强调常用问卷验证证据的稀缺性。
1 Introduction
疲劳是儿科神经肌肉疾病中普遍存在的主观体验，可通过患者报告结局（patient-reported outcomes, PROs）和观察者报告结局（observer-reported outcomes, ObsROs）测量。疲劳影响身体功能并导致生活质量（quality of life, QoL）下降，也与学校参与、缺勤和继续中等教育相关。尽管疲劳与QoL的身体、社会和情感域存在统计学关系，但疲劳与总体QoL仍有区别，然而疲劳常被作为QoL的组成部分评估。Duchenne肌营养不良男孩较未受累对照更常出现疲劳，脊髓性肌萎缩青少年的身体疲劳常影响日常生活，Charcot–Marie–Tooth病青少年中60%报告严重疲劳。因此，可靠且准确的评估对疲劳监测和管理至关重要。
1.1 Fatigue Outcome Measures
美国食品药品监督管理局（US Food and Drug Administration, FDA）在评价新干预疗效时，要求使用PROs和ObsROs评估功能影响及QoL变化。PROs和ObsROs可为通用或疾病特异性。对于疲劳等主观体验，PROs有助于减少解释者和临床医生偏倚。FDA将家长代理报告归类为ObsROs。验证研究用于确保PROs和ObsROs准确反映目标构念。儿童自我报告与家长报告可并行使用；从家长代理向PROs过渡并无标准年龄，取决于儿童发育阶段、疾病严重度和结局测量复杂性，儿童自我报告年龄建议为5–18岁，8岁最常见。儿科神经肌肉疾病中疲劳评估工具多样，包括疲劳严重度量表（Fatigue Severity Scale, FSS）问卷、结构化访谈、患者日记、见证者叙述、焦点组访谈、半结构化访谈和单条目测量。访谈和焦点组可捕捉个体化疾病背景，但受内容效度、可重复性、标准化和解释性限制；问卷和结构化访谈更易标准化、重复和解释。疾病特异性问卷可提供情境化结果，鉴于神经肌肉疾病症状变异较大，这一优势重要。儿科生活质量多维疲劳量表（Pediatric Quality of Life Multidimensional Fatigue Scale, PedsQL MFS）和儿童疲劳量表是儿科慢性健康状况中最常用问卷。不同评估工具在内容效度、准确性、可靠性、反应度和可重复性方面各有优劣。
1.2 Fatigue Definitions
近期分类将疲劳描述为与疲倦感和低能量相关的主观体验，但其体验细节、来源和适宜测量工具仍不清晰。与疲劳不同，疲劳易感性/疲劳性（fatigability）被定义为随时间可客观测量的表现变化，可通过6分钟步行试验等表现结局测量。本综述关注疲劳而非fatigability，因此仅纳入评估疲劳的PROs和ObsROs。目前访谈、见证者叙述、单条目测量以及大量QoL、情绪、睡眠、fatigability、exertion、effort和疲劳问卷均被用于测量疲劳。这种多样性可能反映疲劳定义模糊且不一致，并阻碍准确测量。尽管疲劳在儿科神经肌肉疾病中普遍且负担重，但定义和测量挑战限制有效临床管理，提示需要一致、有效和可靠的评估，且既往已提出需要标准化疾病特异性疲劳评估。
1.3 Aims
本系统综述旨在：（1）探讨、总结并批判性评价使用PROs和/或ObsROs测量儿科神经肌肉疾病疲劳的原始研究；（2）比较这些研究中呈现的疲劳及相关术语定义；（3）使用COSMIN偏倚风险清单评价疲劳PROs的心理测量属性。
2 Methods
本综述按系统综述和荟萃分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses, PRISMA）指南实施，研究方案注册于Open Science Framework。
2.1 Search Strategy
检索6个电子数据库，时间从建库至2025年6月，包括MEDLINE、Embase、Web of Science、Psych INFO、CINAHL和Scopus。由经验丰富的图书馆员协助制定检索式，并使用医学主题词、截词、邻近检索和通配符针对各数据库调整。关键词涉及疲劳、儿科和神经肌肉疾病。检索采用上升和下降策略，无时间或语言限制，一篇研究使用语言翻译软件。结果导出至EndNote并导入Covidence软件筛选和提取。去除788篇重复后，4名评价者独立筛选标题和摘要，分歧由第5名评价者解决；全文审核由4名评价者独立完成，冲突经讨论由第5名评价者解决。
2.2 Eligibility Criteria
纳入标准为：（1）使用标准化或非标准化PROs和/或ObsROs测量疲劳；（2）研究年龄小于22岁的神经肌肉疾病人群。儿科年龄依据FDA儿科年龄分类。纳入原始科学文献包括随机对照试验、观察性研究、横断面研究和病例研究；排除仅摘要、灰色文献、临床试验注册和系统综述等二次文献。
2.3 Data Extraction
使用Covidence定制表格，1名评价者独立提取数据，第2名评价者交叉核对以确保准确性和共识，分歧通过作者共识解决。对可能符合但信息缺失的全文，联系通讯作者请求补充，5个工作日后随访。若参与年龄无回应则排除；其他与纳入标准无关的问题如生物性别或问卷名称，作者未回应仍纳入。提取内容包括国家、研究设计、参与者细节、疲劳定义、疲劳评估、问卷名称、结局类型和版本、访谈类型、应答者、设置、问题或主题摘要及单条目测量细节。提取数据下载为CSV文件分析。
2.4 Risk of Bias
采用Cochrane偏倚风险工具2（Cochrane Risk of Bias tool 2, ROB 2）或交叉试验相应版本评估随机对照试验；采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）评估队列、病例对照和横断面研究。NOS评分0–3、4–6和7–9分别视为高、中、低偏倚风险。ROB 2评级为低风险、一些关注或高风险。
2.5 Methods of Reviewing Evidence for Validation
为评估纳入研究中疲劳PROs的心理测量属性，应用COSMIN偏倚风险清单（Consensus-based Standards for the selection of health Measurement Instruments Risk of Bias Checklist, COSMIN Risk of Bias Checklist）版本3.0，并针对原始开发论文；若不可得，则使用最近验证论文。评估参考COSMIN手册。对仅测量QoL、情绪或睡眠的子量表或PROs不应用该清单。
3 Results
3.1 Search Results
初步检索识别6801项结果。去除重复后，6013项进入标题和摘要筛选，其中5761项因不合格被排除。剩余252项按纳入和排除标准进行全文资格评估。若研究符合多项排除原因，则按流程顺序选择其一。全文审核后，64篇全文纳入数据提取和分析。
3.2 Description of Included Studies
64项纳入研究中，23项（38%）为队列研究，21项（33%）为横断面研究，12项（19%）为病例对照研究，6项（9%）为随机对照试验，2项（1%）为病例研究。36项（56%）仅评估疲劳一次，其余采用多次评估。测量疲劳时，32项（50%）使用1种问卷，12项（19%）使用2种问卷，6项（9%）使用3种或以上问卷，4项（6%）仅使用访谈，2项（3%）使用单条目测量，8项（13%）使用问卷与访谈/见证者叙述或单条目测量的组合。14项研究仅纳入18岁及以下儿科人群，其余50项纳入至21岁的混合年龄人群。共进行114次疲劳评估，其中92次（80%）为问卷，19次（17%）为访谈或见证者叙述，3次（3%）为单条目测量。使用问卷的研究中，共使用55种不同问卷测量疲劳，包括原始量表和修订版；其中30种主要测量非疲劳构念，如QoL、情绪、睡眠、exertion、effort和fatigability。仅SMA EFFORT、Fatigue and Daytime Sleepiness Scale和Myasthenia Gravis—Quality of Life 60 Questionnaire为疾病特异性问卷。10项（16%）研究报告了疲劳或相关术语定义，共16种定义。定义相似之处在于疲劳是全身、多维体验，具有压倒性，并以能量或产力能力耗竭为特征。
3.3 Risk of Bias
使用相应NOS版本评价：23项研究采用队列研究版，21项采用横断面研究版，12项采用病例对照研究版。其余6项随机对照试验采用ROB 2及交叉试验相应版本评估。在18岁及以下人群中，1项（8%）为低偏倚风险，6项（50%）为中等风险，5项（42%）为高风险。在纳入19–21岁儿科人群的其余研究中，8项（16%）为低风险，31项（62%）为中等风险，11项（22%）为高风险。
3.4 COSMIN Analysis
从纳入研究中识别14个疲劳或儿童努力PROs，并使用COSMIN偏倚风险清单分析。其中10个总体评级为最低等级“不充分”（Inadequate）。Jacobsen Fatigue Catastrophizing Scale和PedsQL MFS获“可疑”（Doubtful）评级。在所有心理测量属性中，PRO开发和内容效度持续得分最低，而内部一致性和校标效度在多数PROs中常获最高评级。
4 Discussion
本综述探讨、总结并评价所有使用PROs和ObsROs测量儿科神经肌肉疾病疲劳的原始研究。结果发现问卷使用高度变异且缺乏统一。55种问卷中有30种主要测量非疲劳构念，提示疲劳特异性结局测量不足，可能促使临床医生和研究人员依赖睡眠或QoL等代理指标。评估异质性阻碍个体层面及全球队列或跨研究层面的疲劳理解与比较，使疲劳认识碎片化，支持临床有意义决策的证据仍不充分。FSS和Checklist Individual Strength问卷最常用；FSS仅用于18岁以上人群，Checklist Individual Strength用于较年长和较年轻儿科人群。在14项仅纳入18岁及以下人群的研究中，PedsQL MFS最常用。既往儿科慢性健康状况疲劳测量研究也报告类似结果。质量评价显示超过80%研究存在方法学局限，多数偏倚为中或高；较年轻儿科人群偏倚较高，较年长人群较低，表明儿科神经肌肉疾病疲劳的稳健研究稀缺。
疲劳定义不清亦较突出，仅10项（16%）研究定义疲劳或相关术语，其余未提供定义。定义疲劳的研究中，相似点包括疲劳为多维、全身或整体体验，融合心理和身体成分，具有压倒性，涉及能量或产力能力耗竭，并区分中枢和外周疲劳。差异在于是否将无力纳入疲劳以及疲劳来源。有些研究将无力视为疲劳成分，与不能产生力相关；另一些将无力视为独立于疲劳的体验。差异可能归因于不同神经肌肉疾病的症状表现。两项研究将身体活动视为疲劳来源，其余未详述来源。疲劳与fatigability定义也不一致：一项研究将fatigability定义为主观“感觉”，而近期研究将其描述为客观“表现下降”。这些不一致可能源于疲劳概念演变和新分类出现，相关定义分歧被称为疲劳难题（Fatigue Conundrum）。定义模糊和缺乏清晰标准反映在评估异质性中，从单条目测量到多达7种问卷或问卷与访谈组合。无标准定义或测量时，临床医生和研究人员常依赖重叠评估，限制跨研究和疾病队列比较评价。
COSMIN分析提示若干疲劳PROs心理测量属性不理想，12个PROs评为不充分，2个评为可疑，需进一步研究现有问卷并提高未来PRO开发的心理测量严谨性。仅部分问卷在神经肌肉疾病或儿科人群中有验证证据，更少在两者中均验证。COSMIN提示Jacobsen Fatigue Catastrophizing Scale和PedsQL MFS是当前心理测量较稳健量表。PedsQL MFS虽无神经肌肉疾病验证证据，但有儿科人群验证证据。既往研究也报告多种PROs用于疲劳测量，并认为PedsQL MFS在儿科人群中证据最佳。
QoL问卷常用于测量疲劳，但QoL是更广泛构念，涵盖多域对日常生活影响，并非专门测量疲劳；虽可捕捉疲劳方面，结果可能受其他因素混杂。当前若干在神经肌肉疾病和儿科人群中有验证证据的稳健QoL或一般疾病问卷被用于测量疲劳，其优势是验证证据，但非疲劳特异性，可能不能准确捕捉个体疲劳体验。此外，FSS和Checklist Individual Strength虽最常用，但COSMIN评级不充分，且无儿童或神经肌肉疾病验证证据。二者原为慢性疲劳综合征患者开发。FSS修订版近期在神经肌肉疾病人群验证，但未在纳入研究中使用。因此，这些量表在儿科神经肌肉疾病中的结果应谨慎解释。未来研究应优先使用在目标人群中有验证证据的问卷，并评价现有量表更新版的心理测量属性，因为尚无疲劳问卷在所有儿科神经肌肉疾病中验证。需按FDA指南和COSMIN建议开发高质量疲劳问卷，以确保疲劳评估有效可靠。鉴于神经肌肉疾病症状谱异质性，经过充分验证的通用量表和精心设计的疾病特异性量表均可能有用。目前唯一疾病特异性疲劳问卷为针对Myotonic dystrophy type 1的Fatigue and Daytime Sleepiness Scale和SMA EFFORT scale。前者在Myotonic dystrophy type 1人群中有验证证据，后者在14–21岁脊髓性肌萎缩儿科人群中有验证证据。
本综述局限性包括：NOS无法用于随机对照试验，故随机对照试验采用ROB 2评价；由于研究类型广泛，使用两种偏倚评估工具，难以精确比较评分，但二者均采用三级分类，可进行一般比较。COSMIN偏倚风险清单是评估PROs心理测量属性的唯一稳健工具，因其设计用于PROs开发和验证，无法分析ObsROs，故仅PROs纳入COSMIN分析。结论认为，儿科神经肌肉疾病疲劳评估和定义差异较大。虽有PedsQL MFS等有验证证据的稳健问卷常用于测量疲劳，但其主要为QoL问卷。需要建立与儿科神经肌肉疾病相关的疲劳共识定义，并加强常用疲劳问卷如FSS和Checklist Individual Strength的心理测量证据。稳健通用问卷仍有价值，但当疾病症状谱不同时，精心开发的疾病特异性问卷也可能发挥作用。总体而言，这些努力将推动更有效、可靠和可比较的疲劳评估，从而促进针对疲劳的干预评价。
