《Life Sciences》：Lactylation and oxidative stress in diabetic retinopathy: Emerging links among metabolic reprogramming, epigenetic regulation and therapeutic potential
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摘要糖尿病视网膜病变（DR）是导致视力障碍的主要原因之一，其特征是进行性微血管损伤、神经血管功能障碍和持续性氧化应激。乳酸化是一种乳酸衍生的翻译后修饰，可能代表高血糖诱导的代谢重编程与表观遗传调控之间的机制性联系。在糖尿病视网膜中，增强的糖酵解和乳酸积累促进了异常的组蛋白和非
摘要
糖尿病视网膜病变（DR）是导致视力障碍的主要原因之一，其特征是进行性微血管损伤、神经血管功能障碍和持续性氧化应激。乳酸化是一种乳酸衍生的翻译后修饰，可能代表高血糖诱导的代谢重编程与表观遗传调控之间的机制性联系。在糖尿病视网膜中，增强的糖酵解和乳酸积累促进了异常的组蛋白和非组蛋白乳酸化，从而参与内皮功能障碍、Müller细胞活化、炎症性细胞死亡、铁死亡和病理性血管新生。这些过程可能通过重塑炎症和血管新生转录程序、损害抗氧化防御系统以及破坏线粒体稳态来放大氧化损伤。本综述整合了将乳酸化与DR相关表型联系起来的直接视网膜证据，评估了来自视网膜及其他糖尿病并发症的氧化还原相关发现，并讨论了乳酸化与氧化应激在DR中尚未确立但正在涌现的关系。
引言
糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，仍然是工作年龄成人视力障碍和不可逆失明的重要原因[1]。随着全球糖尿病患病率的上升，DR相关视力障碍的公共卫生负担预计将进一步增加。一项全球荟萃分析估计，2020年约有1.0312亿成人患有DR，预计到2045年这一数字将达到1.6050亿[1]。临床上，DR从不增殖性糖尿病视网膜病变进展为增殖性糖尿病视网膜病变，在此期间可能发生糖尿病黄斑水肿，后者是导致视力损害的主要原因[2]。传统上，DR主要被视为高血糖诱导的微血管疾病，以内皮损伤、周细胞丢失、血-视网膜屏障破坏和病理性血管新生为特征[3]。然而，越来越多的证据表明，DR不仅仅是血管疾病，而是一种慢性神经血管疾病，涉及视网膜神经血管单元（NVU）内血管细胞、神经元和胶质细胞的协调性破坏[4]。
氧化应激是高血糖诱导的代谢紊乱与驱动DR进展的炎症、血管和退行性变化之间的核心机制性联系[5]。慢性高血糖通过多种途径促进过量活性氧（ROS）的产生，当ROS的产生超出视网膜抗氧化系统的清除能力时，就会发生脂质、蛋白质和DNA的氧化损伤，进而激活下游促炎和促血管新生信号级联[6]、[7]。这些事件促进了炎症反应、血管通透性增加和异常血管新生。因此，氧化应激不仅仅是DR中视网膜损伤的后果，更是驱动神经血管单元功能障碍和微血管病变持续进展的关键机制[6]。值得注意的是，在高血糖条件下，氧化应激与糖酵解失调、乳酸积累和代谢依赖性表观遗传重塑紧密交织在一起[8]、[9]。
乳酸是糖酵解的核心代谢物，不仅参与能量代谢和细胞间代谢物转运，还参与代谢信号传导[10]。在此代谢背景下，乳酸化是一种新近发现的表观遗传修饰，直接将细胞糖酵解状态与转录调控联系起来，为理解高血糖诱导的代谢异常如何在DR中转化为持续性氧化应激和炎症损伤提供了新视角[11]。这一发现重塑了乳酸仅作为糖酵解终产物的传统观点，揭示了乳酸不仅是能量代谢的中间产物，还可能作为一种参与慢性炎症、细胞命运调控和疾病进展的信号分子[10]。在糖尿病条件下，视网膜长期暴露于高血糖、局部缺氧和炎症环境中，新兴的DR研究表明糖酵解活化和乳酸相关的乳酸化可参与视网膜内皮功能障碍和Müller细胞活化[9]。这些代谢改变为乳酸化参与DR病理过程提供了基础。
基于上述背景，本综述旨在全面概述乳酸化-氧化应激轴在DR发病机制中的潜在作用。本综述整合了将乳酸化与DR相关表型联系起来的直接视网膜证据，并综合视网膜研究及其他糖尿病并发症的氧化还原相关发现，为视网膜研究生成可实验验证的假说。通过区分已确立的视网膜发现和机制推断，本综述界定了当前的证据边界，评估了乳酸化、氧化还原失调与DR进展之间生物学上合理但尚未验证的联系，并概述了因果验证和基于机制干预的优先事项。
章节摘要
糖尿病视网膜病变的病理基础
DR越来越被认为是涉及视网膜代谢、氧化还原稳态、炎症信号传导、神经血管偶联和血-视网膜屏障（BRB）完整性协调性破坏的慢性神经血管疾病[12]、[13]、[14]。高血糖通过改变视网膜葡萄糖代谢，将其转向糖酵解和替代性病理通路，包括多元醇通路、晚期糖基化终末产物-晚期糖基化终末产物受体（AGEs-RAGE）通路、蛋白
乳酸代谢：从糖酵解副产物到代谢信号分子
乳酸传统上被认为是厌氧糖酵解的终产物，主要服务于再生NAD+以维持糖酵解通量。这一概念已被乳酸穿梭理论以及来自代谢重编程研究的积累证据大幅修正。乳酸现在被认可为一种多功能代谢物，可作为可氧化能源底物、糖异生前体和信号分子。通过单羧酸转运蛋白（MCTs）
乳酸化在糖尿病视网膜病变中的直接证据及其与氧化还原相关损伤的关联
近期研究已将DR中的乳酸化研究从描述性表征推进到通路特异性机制层面。现有证据表明，组蛋白和非组蛋白乳酸化均参与DR的关键过程，包括糖酵解重编程、炎症活化、Müller细胞功能障碍、铁死亡、微血管损伤和病理性血管新生。这些发现为乳酸化依赖的DR表型提供了直接证据，但尚未确立氧化
靶向乳酸化-氧化应激轴的临床前治疗证据及转化局限性
现有证据提示乳酸化相关通路参与视网膜血管功能障碍、Müller细胞活化、炎症性细胞死亡和铁死亡[9]、[18]、[20]，以及病理性血管新生[25]、[29]。鉴于糖尿病并发症之间共享的病理特征，跨器官证据可能提供机制性线索，并为DR中乳酸化与氧化应激相互作用的假说提供可测试的参考。总之，这些观察结果为探索提供了理论依据
讨论
本文综述的证据支持将DR扩展理解为一种由代谢失调塑造的慢性神经血管疾病，而不仅仅是归因于微血管损伤的疾病[85]。在此框架下，乳酸化-氧化应激轴提供了一个机制性框架，将高血糖诱导的代谢重塑与持续性视网膜损伤联系起来。其意义不仅仅在于将乳酸化识别为又一种翻译后修饰
CRediT作者贡献声明
刘晓艳：写作—审阅与编辑，写作—初稿撰写，数据整理，概念构思。李宇：写作—初稿撰写，正式分析，概念构思。王青：正式分析，数据整理。江正轩：写作—审阅与编辑，资金获取。高洁：写作—审阅与编辑，写作—初稿撰写，验证，监督，资金获取，概念构思。
资金支持
本研究由安徽省临床与转化研究项目资助（项目编号：202527c10020042和202527c10020077）。
利益冲突声明
作者声明不存在任何已知的竞争性财务利益或个人关系，这些情况可能影响本文所报告的研究工作。
刘晓艳|李宇|王青|江正轩|高洁
