基于开源分子描述符与机器学习模型的鱼类生物富集机制预测框架研究

《Journal of Hazardous Materials Advances》：Investigating the mechanisms of emerging and legacy contaminants bioconcentration in fish tissues using machine learning models

　　

本研究开发了一种基于RDKit的替代模型，用于预测化学物质在鱼类组织中的生物富集机制。研究人员利用开源RDKit生成的分子特征，替代了此前依赖商业软件Dragon的分子描述符，并结合随机森林（RF）、梯度提升决策树（GBDT）、支持向量机（SVC）和逻辑回归（LR）等机器学习模型，对779种化学物质的三种生物富集机制类别进行分类。结果表明，基于RDKit特征的随机森林模型在整体准确率（0.696 ± 0.029）和加权F1分数（0.679 ± 0.032）上与Dragon描述符表现相当，且RDKit特征可自动化生成，便于网络集成与完全开源部署。研究人员进一步开发了一个在线网络工具，用户仅需输入化学物质的CAS号即可快速获得生物富集机制的筛查级别预测结果。该研究为环境毒理学领域提供了一种可重复、透明且易于推广的计算框架。

研究背景与现存问题

随着人工合成有机化学品的大量生产和广泛使用，这些物质不可避免地释放到环境中，对生态系统和人类健康构成潜在威胁。地表水是这类污染物的重要汇集场所，其中的化学物质可通过食物链传递并在水生生物体内累积，最终影响人类健康。生物富集因子（Bioconcentration Factor, BCF）是衡量化学物质从外部环境进入生物体程度的关键指标，定义为生物体内化学浓度与水相浓度的比值。

尽管已有大量研究建立了BCF预测模型，但多数模型仅聚焦于定量预测BCF数值，未能揭示潜在的生物富集机制。例如，化学物质可能在脂肪组织中蓄积、与特定生物组织发生相互作用，或经历代谢与排泄过程。Grisoni等人（2016）曾基于分类与回归树（Classification and Regression Tree, CART）模型和商业软件Dragon生成的分子描述符，将化学物质分为三类生物富集机制。然而，商业描述符软件的使用严重限制了模型的可重复性和大规模应用，也阻碍了其向开放、用户友好型平台的整合。

此外，现有模型普遍依赖不同的化学表征方式，包括分子指纹和物理化学描述符，但对于多种特征表征在生物富集机制预测中的系统性评估仍十分有限。因此，亟需开发一种基于开源工具的、可重复且透明的替代性预测框架。

研究目标与意义

本研究旨在验证能否利用开源生成的分子表征和传统机器学习模型，以透明且可部署的形式复现先前发表的生物富集机制分类。通过将商业Dragon描述符替换为开源RDKit生成的分子特征，研究人员期望降低技术门槛，提高模型的可访问性和可重复性，并为环境风险评估提供一个实用的筛查工具。

主要技术方法

研究人员使用了Grisoni等人（2016）整理的数据集，包含779种化学物质及其三类生物富集机制标签：（1）惰性化学物质，主要在脂质中蓄积；（2）特异性生物富集化学物质，具有增强的组织相互作用；（3）低生物富集化学物质，经历代谢和消除。数据集来源于公开文献。研究中测试了三类输入特征：Dragon描述符（9个特征）、RDKit生成的分子特征（198个特征）以及两种分子指纹——扩展连通性指纹（Extended Connectivity Fingerprint, ECFP，2048位，半径2）和MACCS结构键（166位）。缺失值采用训练集均值插补处理。四种机器学习模型被应用于分类任务：梯度提升决策树（Gradient Boosting Decision Tree, GBDT）、支持向量机（Support Vector Classifier, SVC）、逻辑回归（Logistic Regression, LR）和随机森林（Random Forest, RF），此外还评估了软投票集成分类器（Voting Classifier, VC）。所有模型均通过超参数优化，并采用重复分层五折交叉验证（5次重复×5折，共25次评估）进行性能评价。

研究结果

5.1 预测性能

模型性能因化学表征方式而异。基于RDKit描述符的RF模型取得了最高的整体准确率（0.696 ± 0.029）和加权F1分数（0.679 ± 0.032），略高于Dragon描述符（准确率0.683 ± 0.035；加权F1 0.657 ± 0.040）。指纹类表征（ECFP和MACCS）的性能相对较低。由于RF、GBDT、SVC和LR各具优势，研究人员选择了软投票VC作为部署模型，其准确率为0.692 ± 0.027，加权F1为0.677 ± 0.028。按类别分析，类别1（惰性化学物质）表现最佳，RF的召回率达0.856 ± 0.037，F1分数为0.778 ± 0.023。类别2（特异性生物富集化学物质）召回率最低（RF为0.322 ± 0.137），但其精度最高（0.812 ± 0.149），表明当模型预测为类别2时较为可靠。类别3召回率为0.496 ± 0.058。类别2的低召回率反映了类别不平衡和描述符空间重叠带来的挑战。

5.2 特征重要性分析

对Dragon描述符的特征重要性分析显示，ON1V（总体一阶Zagreb指数）和MLOGP（Moriguchi模型估算的脂溶性）是最重要的两个特征，分别反映分子尺寸/分支结构和脂溶性。X2Av（价连接性指数）和piPC09也与分子结构相关。对RDKit描述符的分析表明，SlogP_VSA5（表面面积加权的脂溶性描述符）、Chi1n（一阶Kier-Hall连接性指数）和MolLogP（Wildman-Crippen LogP）位居前列，说明脂溶性、分子拓扑结构和电荷分布共同决定了分类结果。VC的置换重要性分析确认了PEOE_VSA6、SlogP_VSA5和BCUT2D_MWLOW等描述符的重要性。

5.3 适用域分析

研究人员基于RDKit描述符空间定义了距离基适用域（Applicability Domain, AD），阈值设为训练集五近邻平均距离的第95百分位数。域内预测的准确率为0.698 ± 0.028，加权F1为0.682 ± 0.030；域外预测准确率为0.568 ± 0.139，加权F1为0.545 ± 0.151，且域外结果变异较大。网络工具同时报告距离基AD状态和描述符范围警告，以提高预测透明度。

5.4 网络工具

研究人员开发了在线网络工具（https://www.chemclassify.org/），用户只需输入化学物质的CAS号，即可自动检索SMILES结构并计算RDKit特征，随后由VC模型返回预测的生物富集机制类别、模型置信度得分、适用域状态和最近邻距离等信息。该工具支持单次查询和批量预测（最多10个化学物质），结果可下载。网站采用MIT开源许可证发布，源代码托管于GitHub。

讨论与结论

讨论部分指出，类别2的低召回率是当前模型的主要局限，这源于该类化学物质数量少且描述符空间与其他类别重叠。尽管如此，用开源RDKit描述符替代商业Dragon描述符降低了软件获取障碍，促进了可重复的描述符生成，而网络部署进一步提升了可访问性。研究结论强调，该研究成功将先前发表的生物富集机制分类实现为一个开源替代框架，通过自动化RDKit特征生成保持了与Dragon描述符相当的预测性能。机制基分类比传统的BCF数值预测模型更具可解释性，能够区分化学物质是主要通过脂质蓄积、组织相互作用还是代谢消除。但由于类别不平衡导致的性能限制，该模型应作为初步筛查工具而非独立的监管分类依据。总体而言，该框架为化学物质生物富集机制类的筛查提供了一个实用、开源的解决方案。