Nature Genetics：肺癌细胞通过两种机制逃避KRAS抑制剂的治疗

　　

约25%的肺腺癌存在KRAS基因突变，这种突变会导致细胞不受控制地生长。近年来，美国FDA已批准两种KRAS抑制剂用于治疗携带KRAS突变的患者。尽管这些药物初期疗效显著，但肿瘤几乎总是会产生耐药性。

通常情况下，耐药性的产生是因为细胞重新激活了KRAS活性，这可能是由于突变阻止了药物结合，或是KRAS表达增加进而抵消了抑制剂的作用。在一项新研究中，麻省理工学院等机构的研究人员构建了一种模型，说明癌细胞如何利用替代机制对KRAS抑制剂产生耐药性。

他们发现，在某些情况下，肺部肿瘤会从腺癌转化为鳞状细胞癌。当这种转化发生时，肿瘤细胞不再需要KRAS，似乎会激活其他信号通路来帮助它们继续生长。

这项研究成果于9月30日发表在《Nature Genetics》杂志上，有望发现新的药物靶点，从而预防对KRAS抑制剂的耐药性。

两种获得FDA批准的KRAS抑制剂均靶向一种名为KRAS-G12C的突变。这些药物仅获准用于对其他药物无应答的肿瘤患者，而这些患者的癌症通常已扩散到肺部以外。

在接受KRAS抑制剂治疗的患者中，约35%的患者对治疗有效。然而，在这些病例中，肿瘤几乎总是会产生耐药性，要么通过产生额外的KRAS基因拷贝，要么找到其他方式激活MAP激酶信号通路。

共同第一作者、麻省理工学院的Carrie Rodriguez表示：“对靶向疗法产生耐药性是一个很严重的问题。有时，这些KRAS抑制剂可以控制癌症，但大多数病例最终还是会复发。”

腺癌和鳞状细胞癌均属于非小细胞肺癌（NSCLC）。腺癌大多起源于分泌黏液的上皮细胞；而鳞状细胞癌则起源于覆盖肺部中央气道的细胞。KRAS突变在腺癌中的发生率远高于鳞状细胞癌。

在这项研究中，研究人员打算模拟可能导致腺癌向鳞状细胞癌转化的因素。为此，他们构建了一种小鼠肺癌模型，使其表达KRAS抑制剂所靶向的突变。

在使用KRAS-G12C抑制剂治疗后，Nkx2-1基因缺失的肿瘤能够发生从腺癌向鳞状细胞癌的转化，Nkx2-1通常有助于维持肺泡上皮细胞的特性。

同时，DeltaNp63（∆Np63）转录因子的激活也增加了这种转化的可能性。另一种名为SOX2的转录因子也有助于促进这种转化，但该基因本身无法启动转化。

经历这些组织转化的肿瘤并未获得通常会增强KRAS表达的突变。相反，KRAS信号传导被关闭了。研究人员推测，这些细胞可能激活了另一条信号通路，帮助它们继续生长。

“似乎有几种不同的途径可以导致这种转化，要么是通过肺谱系决定性转录因子的丢失，要么是通过鳞状细胞主调控因子SOX2或DeltaNp63的过表达。这些耐药的鳞状细胞癌不再对KRAS抑制剂产生应答，因为它们关闭了或显著减弱了该信号传导，” Rodriguez谈道。

目前，研究人员正在进一步探索肿瘤细胞在向鳞状状态转化过程中会发生什么，希望借此发现可作为新药靶点的脆弱点。