《Journal of Nutritional Science》：Beyond the label: a methodological and geographic synthesis of ultra-processed food health outcomes
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超加工食品（ultra-processed food，UPF）的概念已将营养流行病学从单一营养素转向食品加工层面。较高的UPF摄入量与不良健康结局相关，这一证据体量大且总体一致，然而，各主要前瞻性队列中关联的幅度与特异性存在差异：部分研究报告了与全因死亡率的线
超加工食品（ultra-processed food，UPF）的概念已将营养流行病学从单一营养素转向食品加工层面。较高的UPF摄入量与不良健康结局相关，这一证据体量大且总体一致，然而，各主要前瞻性队列中关联的幅度与特异性存在差异：部分研究报告了与全因死亡率的线性关联，而另一些研究则发现风险集中于特定亚组。本综述采用批判性叙述方式，综合了来自 seminal 队列（NutriNet-Santé、护士健康研究（Nurses' Health Study，NHS）/卫生专业人员随访研究（Health Professionals Follow-up Study，HPFS）、欧洲癌症与营养前瞻性调查（EPIC）、英国生物样本库（UK Biobank））的证据，以考察可能导致这种异质性的方法学与情境因素。研究人员提出三个相互作用的、生成假设的维度：（1）提出的度量陷阱（Metric Trap）：基于重量的度量（g/day）可捕获无营养物品（如人工甜味饮料），而基于能量的度量（% kcal）可能对其捕获不足——即所提出的“零卡悖论”（Zero-Calorie Paradox）。（2）提出的地理悖论（Geographic Paradox）：相同的食品类别可能因基线膳食质量不同而产生不同效应；例如，超加工全谷物在美国部分分析中呈中性——或先验地被排除在暴露之外，而工业面包在欧洲部分地区则呈中性至不良关联。（3）机制层级（Mechanistic Hierarchy）：UPF风险可能是累积性的，可能涉及营养贫乏特征、食品基质降解和新生成污染物。研究人员认为UPF并非单一整体，同时强调这种异质性并不否定总体关联的广泛一致性。研究人员提出一种风险分层类型学（Risk-Stratified Typology），超越二元“高 vs. 低”比较，转向情境特异性定义（毒理学、营养学、体积学）。这些框架属于解释性假设，有待正式的经验验证。
一、研究背景与问题提出
自NOVA分类系统提出以来，营养流行病学经历了从单一营养素关注向食品加工整体视角的范式转变。这一“基于加工”的范式认为，食品基质的工业解构与重组——即超加工食品（ultra-processed food，UPF）——可能引入独立于其营养特征的额外健康风险，其潜在机制涉及新生成污染物、添加剂组合效应以及食品结构改变等。早期大规模前瞻性证据主要来自法国队列（如NutriNet-Santé），研究报告了UPF总摄入量与心血管疾病、癌症和全因死亡率之间一致且线性的关联，风险比（hazard ratio，HR）通常在1.10至1.20之间。这些发现促成了将UPF视为相对均质、广泛有害暴露的主流叙事。
然而，随着队列随访时间延长和地理多样性扩大，这一统一叙事日益受到异质性证据的挑战。基于美国队列的高粒度证据显著细化了UPF风险信号的认识。Fang等人利用护士健康研究（Nurses' Health Study，NHS）和卫生专业人员随访研究（Health Professionals Follow-up Study，HPFS）超过30年的随访数据发现，虽然UPF总摄入量与全因死亡率仅呈弱关联（HR 1.04，95% CI 1.01–1.07），但心血管和癌症死亡率的关联为零。超额风险集中在特定亚组——尤其是即食肉类、禽肉和海产品以及含糖和人工甜味饮料——而多个其他类别未显示独立关联。值得注意的是，研究人员基于全谷物已确立的健康益处，先验地将超加工全谷物从暴露中排除。
这种早期欧洲研究中相对统一的风险信号与美国近期分析中更细致、亚组驱动的信号之间的分歧，可能反映方法学和情境差异。本综述的目的并非裁决UPF本身是否有害，而是考察方法学和情境选择如何影响现有证据所推导的结论。研究人员明确强调，突出这种异质性并非质疑大量证据所表明的高UPF摄入与不良健康结局之间的关联，而是为了阐明不同研究中效应估计在幅度和特异性上存在差异的原因。
二、研究方法概述
本综述采用批判性叙述综述（critical narrative review）方法，检索了PubMed/MEDLINE、Web of Science和Embase数据库中2009年1月（NOVA分类提出）至2025年12月发表的流行病学研究。检索词组合了暴露描述词（“超加工食品”、“NOVA分类”、“食品加工”）与结局及设计描述词（“死亡率”、“心血管”、“癌症”、“2型糖尿病”、“肥胖”、“队列”、“前瞻性”、“荟萃分析”、“伞形综述”）。研究选择为有目的的而非穷尽式的，优先纳入：塑造全球证据基础的大型前瞻性队列（包括NutriNet-Santé、NHS/NHSII/HPFS、EPIC、UK Biobank、SUN、Moli-sani、ELSA-Brasil和南方社区队列研究（Southern Community Cohort Study，SCCS））；以对比方式操作化UPF暴露的研究；以及总结关联总体方向和一致性的近期伞形综述和荟萃分析。综述未采用正式质量评分工具，但遵循叙述性综述文章评估量表（Scale for the Assessment of Narrative Review Articles，SANRA）的原则。
三、研究结果
（一）方法学分歧：暴露度量至关重要
UPF文献中一个关键但常被忽视的异质性来源在于暴露操作化方式：基于能量的度量（占总能量摄入百分比，%TE）与基于重量的度量（占总重量百分比，%TW）之间的选择。研究人员将这种潜在偏倚来源描述为“度量陷阱”（Metric Trap），这是一个生成假设的框架，尚未被直接量化。
零卡悖论：NOVA分类的概念前提是健康风险可能源于工业加工本身。然而，%TE度量隐含假设食品的健康相关性随其热量贡献而缩放。这一假设对特定类别的UPF——无热量或低能量密度物品，最显著的是人工甜味饮料（artificially sweetened beverages，ASBs）——可能不适用。以500 ml无糖汽水为例，消费者获得了一定剂量的添加剂（甜味剂、酸化剂、着色剂）并摄入了可观质量的超加工产品，但因其热量含量接近零，该暴露在基于能量的模型中可能被大幅低估。NutriNet-Santé死亡率分析使用重量百分比以捕获低能量和零能量超加工物品；SCCS报告同样按重量而非能量比例定义摄入量，理由是“某些UPF（如人工甜味饮料）无能量贡献”。在SCCS中，基于重量分母下，饮料是饮食中最大的超加工贡献者（平均占摄入量的19.4%），约为次大类别的三倍，每增加10%的饮料来源超加工摄入与糖尿病死亡率升高10%相关（HR 1.10，95% CI 1.05–1.15）。但需明确边界：驱动该信号的饮料主要是含糖而非人工甜味饮料，因此这些数据支持重量度量放大饮料暴露的一般命题，但并未直接证明零卡案例。
主要队列中的不同结局：法国队列研究（A组）一致使用重量百分比度量，捕获了包括ASBs在内的广泛UPF消费谱，并报告了与心血管疾病和癌症的稳健关联。英国基于能量的研究（C组）则降低了无热量超加工物品对暴露变量的贡献。然而，能量度量并非普遍不敏感：在英国国家饮食与营养调查中，Rauber等人使用总能量百分比，仍观察到与肥胖的强剂量反应关联——每增加10%的超加工摄入与BMI升高0.38 kg/m2、腰围增大0.87 cm以及肥胖几率增加18%相关。度量陷阱的范围相应狭窄：它涉及能量分母无法登记的低能量和零能量物品的特定子集，而非能量暴露的一般敏感性。Fang等人在同一人群中直接比较度量时，使用每日份数配合残差法能量调整，敏感性分析中使用能量百分比得到了相似结果，表明度量陷阱仅在低能量和零能量物品构成摄入的重要份额时预测分歧。
（二）地理与组成悖论
方法学异质性可能解释暴露强度的差异，但无法完全解释为何相同食品类别在不同人群中呈现不同健康效应。研究人员提出“地理悖论”（Geographic Paradox）作为解释美国队列（B组）和欧洲队列（D组）比较性解读的生成假设框架。
面包悖论：情境作为效应修饰因子。在欧洲队列（如EPIC、NutriNet-Santé）中，工业面包通常被归类为中性或仅轻度关联风险。在美国NHS和HPFS分析中，超加工全谷物与较高死亡率无关，且基于全谷物已确立的健康益处被先验地从超加工暴露中排除。研究人员假设这种差异可能部分反映“营养置换”（Nutritional Displacement）：在美国较低基线膳食质量背景下，选择超加工全谷物面包的个体可能是在替代精制谷物、含糖零食或快餐，尽管经过工业加工，纤维和微量营养素的保留可能赋予相对优势；而在欧洲较高基线膳食质量背景下，包装工业面包的消费可能替代新鲜、手工或最低加工替代品（如酸面包、意大利面），此时向UPF的转变可能代表膳食质量的相对退化。
亚组组成与信号稀释：UPF的宽泛标签将不同食品基质归为一类——将强化水果酸奶与加工肉类香肠置于同一类别。将不同亚组聚合成单一度量可能稀释特定风险信号。Fang等人报告的总体关联（HR≈1.04）集中在少数亚组——主要是加工肉类和含糖饮料——而许多其他超加工类别未单独与死亡率关联，这一模式与聚合度量中亚组特异性信号的稀释一致。这表明早期“总UPF”研究中的稳健关联可能部分由特定高危害亚组驱动，而非超加工表型的均匀效应。
（三）超越营养素的机制：生物学合理性
对UPF概念的常见批评是其健康风险可能仅反映营养质量差。然而，部分“新前沿”（E组）证据与超出营养素含量的效应一致：调整膳食质量评分（如HEI-2015）的多变量模型并不总能完全削弱UPF摄入与不良结局之间的关联。
物理结构与基质降解：超加工配方具有高适口性和高能量密度特征。Hall等人进行的目前唯一直接检验UPF假设的随机对照试验发现，尽管饮食在呈现常量营养素上匹配，超加工饮食组参与者比未加工饮食组每天多摄入500千卡。两个拟议机制：绕过饱腹信号——许多UPF的柔软质地减少咀嚼需求，可能使摄入速率超过生理饱腹信号（如胆囊收缩素和肽YY）；无细胞营养素——细胞纤维基质的破坏产生“无细胞”营养素，可能促进快速吸收和餐后血糖波动。
添加剂暴露与新生成污染物：NutriNet-Santé队列中，食品添加剂硝酸盐和亚硝酸盐分别与乳腺癌和前列腺癌风险升高相关，而天然来源的硝酸盐和亚硝酸盐未显示一致关联。关于乳化剂，羧甲基纤维素和聚山梨酯-80在临床前小鼠模型和体外系统中改变黏膜屏障和肠道微生物组成；人类证据开始积累但范围有限：一项随机对照喂养试验报告羧甲基纤维素改变了健康成人的肠道微生物组和粪便代谢组，前瞻性队列分析报告食品添加剂乳化剂摄入与心血管疾病风险相关。这些发现应被视为生物学上合理且初步的。
肠-脑轴与系统性炎症：Lane等人（2022年）的观察性研究荟萃分析报告了高UPF消费与不良心理健康结局（包括抑郁和焦虑）之间的一致关联。拟议机制涉及系统性低度炎症：微生物组失调可能增加肠道通透性，促进细菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）转位，触发可能影响中枢神经系统的系统性炎症反应，伴随C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）升高。该通路在人类中目前主要是假设性的。
四、讨论与结论
讨论部分提出，当前文献中的部分冲突可能源于对多面暴露应用单一宽泛定义。二元“高vs.低UPF”分类可能不足以捕捉现代食品环境的细微差别。研究人员提出“风险分层类型学”（Risk-Stratified Typology），将UPF操作化与特定研究终点对齐，包含三种情境：严格（毒理学）模型——严格遵循原始NOVA定义，捕获所有工业配方，包括零卡添加剂和化妆品剂，适用于假设机制涉及直接化学暴露的研究问题；务实（营养学）模型——承认加工与营养密度之间的权衡，将一小部分预先指定的营养密集工业物品（主要是超加工全谷物和无糖发酵乳制品）从“有害”暴露中重新分类，适用于由纤维摄入和血糖控制驱动的结局；体积（添加剂）模型——优先使用基于重量的度量，使接近零能量的物品（如ASBs和富含乳化剂的食品）被完全捕获，适用于热量摄入并非唯一假设中介的肠-脑轴或代谢结局研究。同一食品在不同模型下可合法地接受不同分析处理，这改变了任何关联的解释。使所选情境明确化将提高研究间的可比性并减少表面冲突。
结论部分指出，“超加工食品”这一概念作为强有力的启发式工具，已将全球营养对话从单一营养素转向食品加工。随着证据基础的成熟，当概念从宽泛的伞形术语细化为更精确的度量集时可能最为有用。UPF最好被理解为一个异质的食品基质集合体，而非单一整体——同时强调这种异质性与文献中广泛一致的高UPF摄入与不良健康结局关联共存且不否定该关联。跨主要队列的差异可能部分反映营养置换（UPF替代更差选项）与加工和添加剂相关的额外风险之间的张力。研究人员建议超越简单二元比较，采用双度量方法（同时报告能量和重量贡献）以及预先指定的亚组分析，以区分营养密集的工业食品与空热量配方。通过剖析超加工概念内部的异质性，研究可从广泛相关性转向更具可操作性、机制知情的公共卫生指导。
