肥胖损害靶向B7-H3的CAR-T细胞对三阴性乳腺癌的抗肿瘤活性及免疫记忆诱导能力

《npj Breast Cancer》：Obesity impairs the antitumor activity of CAR-T cells in triple-negative breast cancer

　　

摘要

靶向B7-H3的嵌合抗原受体（CAR）T细胞（B7-H3.CAR）已在三阴性乳腺癌（TNBC）的的临床前模型中显示出疗效，从而推动了I期临床试验的启动，以评估其安全性和有效性。然而，抗原表达的异质性和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）仍然是有效CAR-T细胞治疗的重要障碍。肥胖是三阴性乳腺癌的不良预后因素，部分归因于慢性炎症和适应性免疫应答受损。因此，我们研究了肥胖是否影响B7-H3.CAR-T细胞的抗肿瘤活性。体外实验显示，肥胖相关的炎症细胞因子上调了人和小鼠TNBC细胞中的B7-H3表达，且体内实验证实B7-H3表达是肥胖促进TNBC肿瘤生长所必需的。来自对照组或饮食诱导肥胖（DIO）小鼠的CAR-T细胞在体外表现出相当的细胞毒性；然而，DIO小鼠的活化T细胞和B7-H3.CAR-T细胞分别表现出转录组学改变和糖酵解能力下降。肥胖显著削弱了CAR-T细胞在体内的抗肿瘤活性和应答持久性，并使组织驻留记忆T细胞的形成几乎完全丧失。这些发现表明，肥胖既限制了B7-H3.CAR-T细胞控制肿瘤生长的能力，也阻碍了其诱导免疫记忆的能力，并且肥胖需要B7-H3来实现免疫逃逸和TNBC进展。