《Nutrients》：Texture-Modified Food Attitudes and Behaviours Are Culturally Patterned in Community-Dwelling Older Adults
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背景：青春期是发育的关键时期，在此期间，饮食暴露和心理社会应激源可能对高级大脑功能产生持久影响。抑郁症常在青春期出现，此时女性患病率优势变得明显。青春期高脂饮食（HFD）摄入较为普遍，且与不良情绪和神经生物学结局相关；然而，其后果尚未在两种性别中进行系统表征。
背景：青春期是发育的关键时期，在此期间，饮食暴露和心理社会应激源可能对高级大脑功能产生持久影响。抑郁症常在青春期出现，此时女性患病率优势变得明显。青春期高脂饮食（HFD）摄入较为普遍，且与不良情绪和神经生物学结局相关；然而，其后果尚未在两种性别中进行系统表征。方法：雄性及雌性小鼠自出生后第28天至第56天（涵盖青春期大部分阶段）饲喂HFD，并以慢性不可预知温和应激（CUMS）作为挑战以评估应激反应性。结果：按性别分层分析显示，HFD摄入在两种性别中均诱导快感缺失样行为，而雌性小鼠还检测到额外的行为损害。此外，HFD摄入增强了雌性小鼠对CUMS的行为反应。HFD喂养在两种性别中均改变了腹侧海马神经结构和小胶质细胞状态；然而，在雌性小鼠中，树突和树突棘缺陷及小胶质细胞活化样变化在更多腹侧海马亚区中检测到，同时腹侧齿状回（vDG）突触吞噬增加。HFD摄入在两种性别中均升高循环瘦素和雌二醇水平，且在两种性别的非应激HFD喂养小鼠中检测到较高游离脂肪酸（FFA）水平。在雌性小鼠中，HFD摄入升高循环睾酮水平，并伴随海马小胶质细胞中雄激素受体（AR）核定位及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）表达增加。来自HFD喂养雌性小鼠的血清显著增加原代雌性小胶质细胞中AR核定位（p = 0.0008）和吞噬活性（p = 0.0038）。恩杂鲁胺（Enzalutamide）消除了血清诱导的AR核定位增加（p < 0.0001），降低了相应的吞噬活性增加（p = 0.0335），并在蛋白（p = 0.0057）和mRNA（p = 0.0003）水平上减弱了相关的TNF-α诱导。结论：这些发现表征了青春期HFD摄入的性别分层行为及海马神经生物学后果，并提示雄激素反应性小胶质细胞信号传导与在雌性中观察到的更广泛海马改变之间存在此前未被充分认识的关联。尽管该信号通路对体内表型的因果贡献仍有待确定，但本研究为进一步研究青春期HFD摄入神经生物学后果中的性别相关差异以及内分泌-小胶质细胞信号传导的潜在贡献提供了框架。
论文解读
一、研究背景与意义
抑郁症是一种受环境、代谢、内分泌及神经免疫因素复杂交互作用影响的多因素疾病，其显著特征之一是明显的性别偏差——青春期后女性发病率不成比例地升高。青春期是大脑成熟、内分泌转变及对环境因素高度敏感的发育关键期，此阶段饮食习惯也发生显著变化，包括高能量密度、高脂食物的摄入增加。已有证据表明，青春期过量摄入高脂饮食（HFD）可对情绪行为和大脑可塑性产生不良影响，但其效应在雄性与雌性之间的差异程度尚未被充分表征。海马对青春期代谢和环境扰动尤为敏感，在情绪调节中发挥重要作用，其背侧与腹侧亚区功能分化，腹侧海马（vHP）更深度参与情感加工。小胶质细胞作为突触重塑、神经免疫信号传导和应激适应的关键调节者，其功能受性别、发育阶段、脑区和生理环境影响，且对循环代谢和内分泌环境变化高度敏感。因此，探究青春期HFD摄入如何通过性别依赖性机制影响小胶质细胞功能及海马结构，对于理解女性抑郁症易感性升高的神经生物学基础具有重要意义。
二、研究设计与技术方法
研究人员使用C57BL/6小鼠（共72只，雌雄各36只），自出生后第28天至第56天（P28–P56，涵盖青春期大部分阶段）分别饲喂标准饮食（SD）或HFD，并以慢性不可预知温和应激（CUMS）作为功能挑战以评估应激反应性。研究采用的主要关键技术方法包括：行为学测试（蔗糖偏好实验SPT、旷场实验OFT、高架零迷宫实验EZM、强迫游泳实验FST）；血清生化检测（游离脂肪酸FFA、瘦素、雌二醇、睾酮）；高尔基染色及形态计量分析（评估海马背侧与腹侧DG、CA1、CA3区树突复杂度及树突棘密度）；免疫荧光染色（评估小胶质细胞密度、领地面积、胞体大小、形态学指数、CD68表达、PSD95+突触包涵体、雄激素受体AR核定位及TNF-α表达）；原代海马小胶质细胞分离培养及体外血清转移实验；定量实时PCR（qRT–PCR）。样本来源于常州卡文斯实验动物有限公司及杭州子源实验动物科技有限公司。
三、研究结果
3.1 青春期HFD摄入对小鼠行为和循环体液反应的性别分层表征：HFD在两种性别中均诱导快感缺失样行为（蔗糖偏好降低），但雌性小鼠还表现出旷场中央区停留时间减少、高架零迷宫开放臂时间减少及强迫游泳不动潜伏期缩短等更广泛的行为损害，而雄性小鼠这些指标无显著变化。雌性小鼠中检测到显著的饮食×应激交互作用，HFD-CUMS雌性较SD-CUMS雌性不动潜伏期进一步缩短，表明HFD摄入增强了雌性对CUMS的行为反应。循环指标方面，HFD在两种性别中均升高瘦素和雌二醇水平，但仅雌性小鼠血清睾酮水平升高。
3.2 青春期HFD摄入对小鼠海马神经结构反应的性别分层表征：背侧海马中，HFD仅在雌性小鼠背侧齿状回（dDG）显著降低树突复杂度和树突棘密度。腹侧海马中，雌性小鼠HFD摄入显著降低腹侧齿状回（vDG）、CA3（vCA3）和CA1（vCA1）多个亚区的树突复杂度，并降低vDG和vCA1树突棘密度；雄性小鼠仅vCA1树突复杂度显著降低。雌性vDG分支数检测到显著饮食×应激交互作用，HFD-CUMS雌性较SD-CUMS雌性分支数进一步减少。
3.3 青春期HFD摄入对小鼠海马小胶质细胞反应的性别分层表征：背侧海马中，HFD仅在雌性dDG增加小胶质细胞胞体大小和CD68表达。腹侧海马中，雌性小鼠HFD摄入引起广泛的小胶质细胞活化样变化，包括领地面积减少（vCA1）、胞体增大（vDG、vCA3）、形态学指数升高（vDG、vCA3、vCA1）及多个亚区CD68表达增加；雄性仅vCA1 CD68表达增加。雌性vDG CD68表达检测到显著饮食×应激交互作用。HFD摄入仅在雌性显著增加小胶质细胞PSD95+突触包涵体体积，表明雌性小胶质细胞介导的突触吞噬增强。
3.4 青春期HFD摄入对小鼠海马小胶质细胞AR核定位和TNF-α表达反应的性别分层表征：HFD摄入仅在雌性小鼠显著增加海马小胶质细胞AR核定位（p = 0.0009）和TNF-α表达（p = 0.0014），雄性无显著变化。雌性小鼠中AR核定位与TNF-α表达呈强正相关（p < 0.0001，r = 0.9365），雄性无显著相关性。
3.5 青春期HFD喂养小鼠循环因子对小胶质细胞AR和吞噬反应的体外效应：来自HFD喂养雌性小鼠的血清显著增加雌性来源原代小胶质细胞的AR核定位（p = 0.0198）和吞噬活性（p = 0.0462），雄性来源小胶质细胞无显著变化。雌性小胶质细胞中AR核定位与吞噬活性呈正相关（p < 0.0001，r = 0.3482）。
3.6 AR阻断对雌性原代海马小胶质细胞血清诱导活化的减弱作用：恩杂鲁胺（Enz，AR拮抗剂）处理消除了HFD血清诱导的AR核定位增加（p < 0.0001），显著降低吞噬活性（p = 0.0335），并在蛋白（p = 0.0057）和mRNA（p = 0.0003）水平上减弱TNF-α的诱导表达。
四、讨论与结论
讨论部分指出，青春期HFD摄入诱导两种性别均出现快感缺失样行为，而雌性表现出更广泛的行为损害和更强的应激反应，这与青春期后女性抑郁症患病率升高一致。海马重塑以腹侧海马最为显著，雌性树突复杂度和树突棘密度降低范围更广，提示代谢紊乱优先影响参与情绪加工的海马回路。小胶质细胞被确定为连接循环因子改变与海马重塑的潜在细胞界面，雌性小胶质细胞吞噬活性增强与树突棘密度降低相平行。雌性特异性循环睾酮升高提示雄激素信号改变可能与女性尤为相关。机制上，HFD喂养雌性小鼠海马小胶质细胞AR核定位和TNF-α表达增加，支持雄激素反应性促炎信号通路的协同激活。血清转移实验和AR药理学阻断实验提供了循环因子通过AR信号驱动小胶质细胞活化的功能证据。研究局限性包括：未在体内直接验证雄激素反应性小胶质细胞信号通路的因果贡献；HFD改变多种循环代谢和内分泌因子，各因子相对贡献尚待阐明；长期持续性和可逆性未确定；部分实验样本量有限；行为测试期间未确定发情周期阶段等。
研究结论：本研究揭示了青春期HFD摄入的性别分层行为和海马神经结构后果，雌性表现出更广泛的改变和更强的应激行为反应。HFD摄入在两种性别中均增加热量摄入和体重，而循环睾酮水平升高和雄激素反应性小胶质细胞信号增强仅在雌性中检测到。这些发现提示，雄激素反应性小胶质细胞信号传导可能代表HFD相关代谢紊乱与雌性更广泛海马改变之间此前未被充分认识的候选联系，但其对体内表型的因果贡献仍有待确定。总体而言，本研究为进一步研究青春期HFD摄入神经生物学后果中的性别相关差异及内分泌-小胶质细胞信号传导的潜在贡献提供了框架。
