摘要
背景：神经退行性疾病、认知功能和脑血管结局是脑健康研究的核心。既往研究已将血脂特征与这些结局相关联，但不同脂质成分与不同类型的结局之间的关联存在差异。然而，APOE的贡献尚不明确。本研究比较了这些模式，量化了其对APOE的依赖性，并识别了该区域以外的共享信号。方法：我们采用两样本孟德尔随机化方法，考察了全球脂质遗传联盟的四项血脂特征与FinnGen R11中七项认知相关结局之间的关联，随后进行了区域共定位分析。我们将工具变量分为APOE区域和非APOE区域，并比较了各区域的特异性估计值。经共定位支持的稳健非APOE信号进一步使用UK Biobank BIG40影像衍生表型进行评估。结果：遗传预测的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）与FinnGen复合终点（卒中排除蛛网膜下腔出血）及脑血管后遗症呈负相关。总胆固醇（TC）与阿尔茨海默病（AD）和痴呆症呈正相关。共定位分析支持TC-AD在TSBP1/TSBP1-AS1附近的区域共享信号、扩展HLA区域内的LDL-C-AD信号，以及ILRUN附近的HDL-C-卒中（排除SAH）信号。AD、痴呆症和记忆力减退的估计值对APOE区域排除较为敏感，而HDL-C-卒中估计值在排除APOE区域后基本不变。在针对13项BIG40影像表型的独立探索性分析中，HDL-C与左侧外侧和右侧内侧眶额皮层灰白质强度对比度呈共定位。 结论：脂质相关的遗传效应因脑结局而异。AD和痴呆症的估计值对APOE区域工具变量较为敏感，而HDL-C与复合卒中终点相关的信号在排除APOE区域后仍然持续。探索性影像结果提示眶额皮层强度对比度是HDL-C的相关指标。
