摘要
背景：Siponimod（西佩莫德）是一种鞘氨醇-1-磷酸受体1和5的选择性调节剂，已获批用于治疗继发性进展型多发性硬化症。除免疫调节作用外，据推测它还具有一定的促再生和促髓鞘化效应。然而，目前尚不清楚siponimod所报道的神经保护和促再生作用究竟反映了对胶质细胞的直接作用，还是继发于神经炎症减轻的间接效果。方法：我们研究了非致敏小鼠口服siponimod（3 mg/kg）连续19天后的全身及中枢神经系统效应。通过流式细胞术分析外周免疫细胞群，通过液相色谱-高分辨质谱定量药物暴露水平，通过免疫组织化学评估胶质细胞群，并通过行为学测试评估功能结局。结果：Siponimod治疗诱导了明显的T细胞淋巴细胞减少症，其特征为CD8+ T细胞减少以及双阴性T细胞和CD4+CD25+ T细胞比例增加。淋巴细胞分布具有区室特异性，脾脏T细胞计数增加，胸腺T细胞计数减少，而淋巴结基本不受影响。Siponimod可渗透进入中枢神经系统，海马浓度超过血浆水平。尽管脑内药物暴露充分，siponimod并未影响少突胶质细胞谱系细胞的密度和增殖、小胶质细胞的密度或形态，也未影响小鼠的行为。结论：综上所述，这些发现表明，在生理条件下，siponimod的作用主要在于其免疫调节效应，而对胶质细胞和行为的直接作用并不存在。此外，本研究为在血脑屏障损伤极小或无损伤的模型中进一步研究siponimod对胶质细胞和神经元的作用奠定了基础。
