持续性姿势-感知性头晕（PPPD）静息态EEG的频率特异性振荡与功能连接重组：与姿势不稳和临床特征的关联

《Brain Sciences》：From Brain to Blood to Skin: Compartment Biology, Interstitial Fluid Dynamics, and Microneedle Sampling of Neurological Biomarkers

　　

背景：持续性姿势-感知性头晕（persistent postural-perceptual dizziness, PPPD）是一种慢性功能性神经耳科疾病，以持续性头晕、不稳感及视觉依赖为特征。其电生理机制仍不清楚。本研究检查了PPPD患者的静息态EEG频谱功率和功能连接及其与姿势稳定性和临床症状的关联。方法：纳入40例PPPD患者和40例年龄、性别匹配的健康对照，进行闭眼静息态EEG记录。采用Pro-Kin系统测量静态姿势稳定性。计算delta、theta、alpha、beta和gamma频段的频谱功率。采用加权相位滞后指数（weighted phase lag index, wPLI）评估功能连接。结果：静态姿势描记显示，与健康对照相比，PPPD患者姿势稳定性受损。频谱功率分析显示，额区和左侧顶枕区theta频段相对功率增加。连接性分析显示，theta频段前额-颞连接增加、颞-枕连接减少；alpha频段额-顶-枕连接增加、顶-颞连接减少；gamma频段小脑与颞、中央连接减少。结论：PPPD与涉及认知-情感、视觉和感觉运动网络的静息态皮层振荡及功能连接的频率特异性改变有关。静息态EEG可能有助于表征PPPD的网络水平异常。

研究背景与问题：持续性姿势-感知性头晕（persistent postural-perceptual dizziness, PPPD）是一种慢性功能性神经耳科疾病，以持续性头晕、非旋转性眩晕或不稳为特征，持续至少3个月，并因直立姿势、主动或被动运动以及暴露于运动或复杂视觉刺激而加重。该病是神经内科和头晕门诊中慢性前庭症状的常见原因，可能对日常活动、情绪健康和健康相关生活质量造成负担。尽管已有标准化诊断标准，PPPD仍具临床挑战性，因为前庭检查和常规神经影像常非特异，而症状常伴焦虑、抑郁、视觉依赖和姿势控制受损。当前证据提示，PPPD并非仅由外周前庭功能障碍所致，而可能涉及前庭、视觉、躯体感觉、姿势和情感系统之间的适应不良相互作用。结构和功能神经影像研究报告了多模态前庭区、视觉皮层、岛叶网络、额叶调节区以及小脑-感觉运动环路异常。然而，多数研究依赖MRI，时间分辨率有限，难以表征神经振荡动力学；静息态EEG证据仍有限，尤其缺乏频率特异性功率变化和基于相位的功能连接模式；并且少研究在同一队列中整合EEG指标与定量姿势描记。因此，研究人员设计本研究，以频谱功率分析和wPLI功能连接调查PPPD患者静息态EEG异常，假设PPPD与涉及前额、视觉、颞、小脑和感觉运动区的频率特异性皮层振荡活动和功能连接改变有关，并进一步提出这些EEG改变与头晕相关残疾和姿势不稳相关。

关键技术方法：研究纳入南京脑科医院门诊和住院的40例PPPD患者及40例年龄、性别匹配健康对照，时间为2025年4月至2026年4月。采用71通道全头EEG采集闭眼静息态数据，电极覆盖常规皮层和小脑电极，包括PO9、PO10、O9、O10、Iz、CBz、CB1、CB2等。采用Pro-Kin视觉反馈平衡系统在睁眼（EO）和闭眼（EC）条件下记录中心压力（center of pressure, COP）轨迹长度、椭圆摆动面积及平均摆动速度。EEG经预处理后，采用Welch法计算delta、theta、alpha、beta、gamma频段绝对和相对功率；采用加权相位滞后指数（weighted phase lag index, wPLI）构建功能连接矩阵；统计学采用聚类置换检验、网络基于统计（network-based statistics, NBS）、以HAMA和HAMD为协变量的协方差分析（analysis of covariance, ANCOVA）以及错误发现率（false discovery rate, FDR）校正。

研究结果：3.1 临床特征：研究人员比较PPPD患者与健康对照，发现年龄和性别分布无显著组间差异；与健康对照相比，PPPD患者汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Rating Scale, HAMA）和汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale, HAMD）评分显著更高，提示焦虑和抑郁症状负担更重。3.2 静态姿势稳定性：通过Pro-Kin系统进行静态姿势描记，发现与健康对照相比，PPPD患者姿势稳定性受损。在睁眼条件下，PPPD患者内侧-外侧平均摆动速度（p=0.002）、前后平均摆动速度（p=0.003）和轨迹面积（p=0.024）显著更大；COP轨迹长度在睁眼条件下呈增加趋势但未达统计学显著性（p=0.056）。在闭眼条件下，PPPD患者内侧-外侧平均摆动速度（p=0.020）、前后平均摆动速度（p=0.002）和轨迹面积（p=0.030）显著更大；COP轨迹长度在闭眼条件下呈增加趋势但未达统计学显著性（p=0.066）。混合设计分析显示，所有结局指标存在视觉条件的显著主效应（p<0.001），闭眼时数值高于睁眼。内侧-外侧平均摆动速度（F(1, 78)=7.775，p=0.007，η²=0.827）、前后平均摆动速度（F(1, 78)=11.473，p=0.001，η²=0.685）和摆动面积（F(1, 78)=5.280，p=0.024，η²=0.847）存在显著组别主效应，但轨迹长度无显著组别主效应（F(1, 78)=391.565，p=0.052，η²=0.834）。仅前后平均摆动速度存在显著组别与视觉条件交互作用（F(1, 78)=4.664，p=0.034，η²=0.056）。简单效应分析显示，两组前后平均摆动速度均从睁眼到闭眼增加（PPPD：t=9.552，p<0.001；HC：t=8.928，p<0.001），且PPPD组在睁眼和闭眼条件下均更大（均p≤0.003）。3.3 静息态EEG频谱功率：通过聚类置换分析发现，在控制精神共病后，PPPD患者与健康对照在theta频段相对功率上存在显著组间差异。与健康对照相比，PPPD患者额区（电极AF3、F1、F3）和左侧顶枕区（电极PO7、PO9）theta频段功率增加。delta、alpha、beta或gamma功率未检测到显著组间差异。3.4 功能连接：通过wPLI功能连接分析发现，在控制精神共病后，PPPD患者相较健康对照存在频率特异性改变。theta频段中，颞-枕连接减少，而前额-颞连接增加；alpha频段中，额、顶、枕区之间连接增加，而顶-颞连接减少；gamma频段中，小脑与颞、中央连接减少。其余频段未观察到小脑相关连接的显著差异。3.5 相关性分析：在PPPD组内进行Pearson相关分析，共检验10个数值变量之间的45对相关性，并采用Benjamini–Hochberg法进行FDR校正。校正后，额区功率与枕区功率正相关（r=0.930，p<0.001，FDR校正q<0.001）；HAMA评分与HAMD评分正相关（r=0.658，p<0.001，q<0.001）；眩晕残障量表（Dizziness Handicap Inventory, DHI）评分与HAMA评分正相关（r=0.547，p<0.001，q=0.0024）；DHI评分与活动特定平衡信心量表（Activities-specific Balance Confidence Scale, ABC）评分负相关（r=?0.441，p=0.004，q=0.033）。HAMA评分与额区功率在校正前达到名义统计显著，但未通过FDR校正（r=0.332，p=0.036，q=0.182）。对theta频段颞-枕功能连接和前额-颞功能连接与睁眼、闭眼条件下姿势描记参数的相关分析共检验16对相关性，经Benjamini–Hochberg FDR校正后，功能连接与静态稳定性参数间的相关性均不显著（均q>0.05）。

讨论部分总结：研究人员在讨论中指出，本研究显示PPPD与频率特异性静息态EEG改变相关，包括额区和左侧顶枕区theta频段相对功率增加、theta/alpha/gamma频段功能连接改变以及姿势稳定性受损；这些发现支持PPPD存在涉及认知-情感、视觉和感觉运动系统的电生理模式改变，但仍需更大纵向队列确认。theta振荡涉及认知控制和情境整合相关的长程通信，尤其在前额-颞和前额-顶系统；但警觉性可能影响观察到的theta频段差异，因此theta发现需谨慎解释，不宜特异归因于PPPD相关注意或情感机制。额叶和顶叶功率在参与者中高度相关（r=0.93），提示显著频谱一致性，观察到的功率差异部分反映总体贡献而非独立区域变化。HAMA评分与额区功率的相关未通过FDR校正，当前分析不能确定区域特异性。PPPD患者HAMA和HAMD评分显著更高，可能与PPPD情绪负担有关；情感症状尤其是焦虑和抑郁在PPPD中高度流行，并日益被认为是症状严重度和中枢神经系统功能的重要调节因素。近期临床研究显示，焦虑相关过度警觉、运动恐惧和适应不良威胁监测可能促进PPPD持续性头晕和姿势不稳，构成自我强化的感知-情感环路，而非单纯共病精神疾病。本研究中ANCOVA结果表明，控制HAMA和HAMD评分后，若干EEG异常，尤其后部theta功率和特定theta/alpha/gamma连接改变，仍显著；但HAMA和HAMD评分组间差异较大，限制了组别相关变异与情感症状相关变异的分离，协变量校正估计依赖模型和症状评分重叠，不能确立EEG发现对PPPD特异或独立于情感症状。枕区和左侧顶枕区theta频段发现与既往神经影像证据一致，提示视觉和后部皮层区域参与PPPD。Li et al.报告PPPD患者右侧楔前叶和楔叶自发活动改变，提示参与视空间处理的后部皮层区域可能参与病理生理。本研究中枕区/顶枕区theta功率增加和颞-枕连接减少可能提示静息态下视觉加工的自上而下调节改变；这也与视觉诱导头晕研究一致，其中观察到与视觉运动感知和多感觉整合相关网络的功能脑连接改变。然而，由于未进行EEG源定位，对头皮水平枕区和顶枕区信号的解剖解释应保持谨慎。theta频段颞-枕连接减少和alpha频段顶-颞连接减少可能反映前庭相关、听觉/颞、视觉和高级调节系统之间的整合受损。既往慢性主观头晕fMRI研究显示前庭刺激期间前庭和岛叶系统活动改变，提示前庭-内感受网络异常处理可能促进慢性头晕症状。此外，Li et al.报告PPPD网络内和网络间功能连接改变，包括视觉、感觉运动和默认模式相关网络间异常交互。本EEG发现扩展了这些观察，表明此类网络改变可能具有频率特异性，并可在静息态电生理连接中检测到。alpha频段额-顶-枕连接增加可能与视觉-空间监测增强或姿势控制对视觉信息依赖增加有关。姿势描记发现支持这一解释：PPPD患者COP位移显著大于对照。类似行为观察见于恐惧性姿势性眩晕患者，其步态和姿势控制受跌倒恐惧、注意和视觉输入影响。实验工作也显示视觉运动可调节姿势摆动，支持视觉输入在平衡控制中的作用。结合本EEG发现，这些数据提示过度视觉加权和感觉整合的皮层控制改变可能参与PPPD相关姿势不稳。然而，本研究未直接操纵视觉运动或前庭刺激，因此视觉依赖是从姿势表现推断，而非实验检验。gamma频段中小脑与颞、中央连接减少可能具有临床相关性，因为小脑和感觉运动网络对姿势控制、运动校准和前庭-运动整合重要。近年来，随着记录和分析技术进步，成功捕获小脑电活动成为可能。既往恐惧性姿势性眩晕多模态影像研究报告皮层和小脑改变，提示分布式运动和前十网络可能参与功能性头晕综合征。此外，结构连接组研究显示前庭皮层网络广泛分布，包括多模态感觉和运动相关区域。既往研究中，通过错误判断实验诱导并记录小脑头皮区域错误相关电位（error-related potentials, ErrP），引入小脑区域特征增强了ErrP在线分类效果，证明小脑活动的可靠性。然而，这应谨慎解释；gamma频段EEG易受肌肉和其他非神经伪迹影响，头皮EEG定位小脑发生器能力有限。没有充分的伪迹敏感性分析和源水平验证，这些发现不能归因于小脑发生器或解释为小脑功能障碍证据。本研究中未发现显著beta频段差异，而Kim et al.近期报告PPPD高beta活动增加。这一差异可能主要反映方法学差异，包括频率范围、电极数量、样本量、参考导联、电极密度、记录姿势、预处理和临床设计不同。本研究主要贡献在于同一队列中检查区域频谱功率、wPLI连接、姿势描记和心理测量。这些发现表明PPPD与选择性、频率依赖性的功能脑网络重组相关，涉及后部感觉区、额叶控制系统和小脑-感觉运动环路。功能连接研究显示PPPD不局限于单一异常脑区。Lee et al.描述前庭相关区域与其他感觉和空间处理区域之间静息态连接改变；Li et al.使用网络分析进一步观察到网络内和网络间连接异常。视觉诱导头晕研究也报告功能连接重组。基于当前证据，比任何单一连接一致增强或减弱更可重复的，是视觉、前庭和感觉运动系统之间协调紊乱的总体趋势。这一模式与当代PPPD模型一致，强调分布式皮层和皮层下网络中异常感觉重加权和预测处理功能障碍。局限包括：样本量适中，40例患者和40例对照，可能限制统计功效和泛化性；单中心研究，不能排除中心特异招募或评估偏倚；横断面设计不能对EEG异常是易感因素、代偿变化或持续性头晕后果进行因果推断；未包括干预或纵向随访，因此识别的EEG标志物对治疗反应的敏感性未知；仅记录闭眼静息态EEG，未执行视觉运动、前庭刺激或姿势挑战任务下EEG；头皮EEG空间分辨率有限，无源水平验证时不应将发现解释为深部或小脑发生器的精确定位。

研究结论翻译：PPPD患者显示额区和顶枕区theta频段功率增加，功能连接呈频率特异性改变，并伴有姿势稳定性受损。这些发现提示，PPPD可能涉及认知-情感、视觉、前庭相关和感觉运动系统之间的异常静息态相互作用。未来研究应使用更大的多中心队列、纵向设计、源定位EEG或多模态EEG-fMRI方法，以及涉及视觉运动或前庭刺激的任务范式。图论、信息论和计算建模等更先进方法可为PPPD脑动力学变化提供更深入的机制见解。干预性研究，包括前庭康复、认知行为治疗、神经调控或共病治疗如前庭偏头痛，也需确定这些电生理改变是否可修饰，以及是否可作为预后或治疗反应的生物标志物。