肺作为自身免疫器官：从黏膜耐受突破到AI赋能的自身免疫肺病拦截

《Autoimmunity Reviews》：The lung as an autoimmune organ: From mucosal tolerance breach to AI-enabled interception

　　

肺可能启动、放大并揭示系统性自身免疫（systemic autoimmunity）。吸入暴露组（inhaled exposome）重塑黏膜耐受（mucosal tolerance）与表观遗传程序（epigenetic programs）。自身免疫性肺病（autoimmune lung disease）应按可治疗特征（treatable traits）进行分类。人工智能（Artificial Intelligence, AI）可支持预测、治疗选择与动态监测。下一目标是在不可逆肺损伤（irreversible pulmonary damage）发生前进行拦截（interception）。

该路线图综述由 Paolo Ruggeri、Sara Manti、Eleonora Longhi、Maria Giovanna Danieli 和 Sebastiano Gangemi 撰写。研究背景是：肺是机体最大暴露黏膜表面，持续进行抗原采样、上皮应激、微生物接触、血管-免疫交换和诱导性淋巴组织形成。传统上，肺多作为系统性自身免疫病的并发症部位被认识，如系统性硬化症（systemic sclerosis, SSc）、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）或炎症性肌病（inflammatory myopathies, IIM）相关间质性肺病（interstitial lung disease, ILD），SSc或混合性结缔组织病（mixed connective tissue disease, MCTD）相关肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension, PAH），系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）或抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎（anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis, AAV）相关弥漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage, DAH），以及RA或Sj?gren病（Sj?gren disease, SjD）相关气道疾病。问题在于，仅将肺视为系统性自身免疫的受害器官并不充分。研究人员提出将肺视为自身免疫器官，但并非绝对，因为现有证据不能证明肺启动所有自身免疫病。肺可能具有三重相互关联角色：在部分疾病尤其是RA中作为启动性黏膜位点；在结缔组织病和血管炎中作为继发靶器官和系统性自身免疫损伤放大器；作为可测量哨兵器官，其影像、生理和分子信号可预测未来轨迹。中心论点是未来十年不应只停留在更早诊断自身免疫性肺受累，而应在不可逆纤维化、血管重塑、气道破坏或急性肺泡损伤固定前实现拦截。这需要整合机制、临床表型、可治疗特征和计算预测，并谨慎区分合理生物学与临床可操作证据。高分辨率计算机断层扫描（high-resolution computed tomography, HRCT）、肺功能测试（pulmonary function tests, PFTs）、一氧化碳弥散量（diffusing capacity of the lung for carbon monoxide, DLCO）、血清学和暴露史构成临床观察窗口。

技术方法方面，研究人员开展靶向 PubMed/MEDLINE 检索至2026年7月的路线图综述，检索词涵盖 autoimmune disease、lung、mucosal origin、RA、抗瓜氨酸化蛋白抗体（anti-citrullinated protein antibodies, ACPA）、结缔组织病、ILD、SSc、IIM、anti-MDA5、SjD、SLE、血管炎、暴露组（exposome）、表观遗传学、氧化应激、线粒体、微生物群、警报素（alarmins）、AI、机器学习、影像组学、预测、治疗反应、预防和拦截。优先 PubMed 索引、可验证 DOI、国际指南、随机试验、系统综述、meta分析和机制研究。该文无原始患者样本队列，证据来自已发表文献、指南、队列和试验。关键技术包括文献检索与证据综合、肺自身免疫连续谱和可治疗特征框架、多模态纵向数据整合，以及 AI 数据枢纽、联邦学习和 TRIPOD+AI、PROBAST+AI、CLAIM、FUTURE-AI 等验证治理框架。

研究结果保留原文小标题并浓缩如下。“引言：为什么肺应在自身免疫中重新定位”指出，文中肺包括下呼吸道黏膜-血管单位、气道、肺泡-毛细血管界面、肺血管和淋巴管及相关淋巴结构；口腔和上呼吸道不在该定义内，但牙周病和口腔黏膜失调，尤其 P. gingivalis 驱动的瓜氨酸化，被认为是RA同一黏膜起源假说的上游互补部位。通过综述现有证据，研究人员认为肺不应仅作为系统自身免疫的受害者，而应作为免疫教育和失调的潜在部位。“检索策略与参考验证”说明该路线图通过 PubMed/MEDLINE 靶向检索形成，优先使用可验证 DOI、指南、随机试验、系统综述、meta分析和机制研究。

“肺自身免疫连续谱”提出五阶段：易感肺由宿主因素和吸入暴露塑造；局部耐受突破由上皮损伤、氧化应激、线粒体功能障碍、警报素、中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps, NETs）、瓜氨酸化、氨甲酰化和微生物信号改变等触发；局部免疫激活可经黏膜 IgA 和 IgG 反应、自身抗体成熟和表位扩展进入系统性自身免疫；肺成为靶器官，出现气道病、炎症性 ILD、进展性纤维化、血管受累和急性肺泡损伤；同一器官可通过 HRCT、肺功能、自身抗体、组学、电子记录和家庭数据监测以预测轨迹。该连续谱是临床-生物学地图，不是线性必然，并允许双向性。

“肺作为启动性黏膜部位：以类风湿关节炎为范式”总结，RA肺首先假说应被理解为概率性、可检验而非已证明的必然因果通路。支持证据包括吸烟和职业吸入物与遗传易感交互增加血清阳性RA风险；气道炎症促进瓜氨酸化、氨甲酰化和NET相关自身抗原暴露；痰或呼吸腔室中检测到ACPA、类风湿因子（rheumatoid factor, RF）和IgA富集自身抗体；抗CCP阳性但无临床关节炎者可出现肺病；ACPA阳性者可在临床滑膜炎前出现结构性肺异常和抗体富集；类风湿肺病中的诱导性支气管相关淋巴组织（inducible bronchus-associated lymphoid tissue, BALT）提供局部抗原提呈、B细胞激活和类别转换的解剖基础。研究人员提出痰液为非侵入、可重复的连续监测基质，支气管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage, BAL）应为临床指征时使用而非常规纵向生物样本库。预防方面，APIPPRA、ARIAA、PRAIRI和STOP-RA等临床前RA试验显示免疫干预可在疾病充分发生前改变自身免疫，但结果不一，提示需避免过宽治疗。未来预防试验应纳入肺或黏膜特征，并可能发展“临床前自身免疫肺门诊”，但需保守阈值、共同决策并避免过度医疗化。

“肺作为系统性自身免疫的靶器官和放大器”说明，在多数系统性自身免疫病中，肺作为靶器官驱动治疗强度、残疾和死亡。ILD 见于多种结缔组织病，患病率、影像模式和进展风险因疾病而异。RA-ILD 受男性、年龄、血清阳性、吸烟和 MUC5B 启动子变异等影响。指南支持基于风险使用 PFTs 和 HRCT 筛查监测，不推荐常规胸片筛查，并提供免疫抑制和抗纤维化决策框架。路线图应超越按疾病目录，转向肺表型：气道为主、炎症性 ILD、纤维化进展性 ILD、血管/内皮受累和急性肺泡损伤。SSc 说明靶器官范式，ILD 是主要死亡原因，可早期出现、临床沉默并在最初数年快速进展；风险分层需结合皮肤亚型、病程、自身抗体、用力肺活量（forced vital capacity, FVC）、DLCO、基线 HRCT 和轨迹。炎症性肌病体现异质性和紧迫性，抗合成酶综合征可复发性 ILD，anti-MDA5 皮肌炎可快速进展性 ILD 和高早期死亡率，治疗升级和预测模型应纳入铁蛋白、anti-MDA5 滴度、抗 Ro52 共阳性、HRCT 范围、氧合状态和早期治疗反应。SjD 强调气道-B细胞界面，慢性咳嗽、小气道病、支气管扩张、囊性肺病和淋巴增殖并发症使炎症、感染和淋巴样表型难以区分。SLE 和 AAV 提示急性灾难性肺病，DAH 需与感染、药物毒性和肺水肿快速鉴别。治疗证据支持表型转变：环磷酰胺和霉酚酸酯、尼达尼布、利妥昔单抗、托珠单抗等试验支持联合和序贯策略而非单一通用算法。自身免疫性肺泡蛋白沉积症（autoimmune pulmonary alveolar proteinosis, aPAP）中抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF）自身抗体损害肺泡巨噬细胞功能和表面活性物质清除，说明肺可成为明确自身抗体介导机制的原发且唯一靶器官。

“机制桥梁：暴露组、表观遗传学、微生物群-氧化还原失衡和线粒体”总结，肺位于暴露组和免疫耐受交叉点。吸入烟雾、二氧化硅、颗粒物污染、职业粉尘和感染可损伤上皮、改变巨噬细胞和中性粒细胞程序并暴露修饰自身。石棉尤其是角闪石石棉与系统性自身免疫病、自身抗体和 ILD 相关。表观遗传重塑可使短暂暴露产生持续免疫记忆。微生物群-氧化还原相互作用、氧化应激、线粒体功能障碍和呼吸链缺陷可放大危险信号、改变抗原加工并促进炎症或纤维化修复。警报素和损伤相关分子模式如高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、白介素-33（IL-33）、胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、胞外 DNA/RNA、三磷酸腺苷（ATP）和 S100 蛋白可将上皮应激转化为免疫激活。机械转导中 Piezo1 可将机械牵张转为钙内流及纤维化和炎症信号，但在自身免疫肺病中的治疗靶点价值仍是待检验问题。单细胞和空间生物学将纤维化肺病描述为多细胞过程，涉及上皮过渡状态、巨噬细胞亚群、成纤维细胞和肌成纤维细胞活化、内皮功能障碍和免疫-基质微环境。anti-MDA5 皮肌炎中循环 ISG15⁺ CD8⁺ T细胞群与干扰素驱动信号和一年生存相关；KL-6、铁蛋白、白介素-6（interleukin-6, IL-6）和可溶性间皮素相关肽等血清 panel 有诊断价值。

“可治疗特征和精准治疗”提出，疾病分类仍必要但不足以个体化。可治疗特征包括 B细胞/自身抗体驱动、T细胞共刺激和临床前免疫激活、I型干扰素或抗病毒样炎症、进展性纤维化等。治疗应针对此时优势生物学。B细胞优势可能支持利妥昔单抗、特定狼疮背景下的贝利尤单抗或选择性免疫介导表型中的 IVIg，但 IVIg 应谨慎且表型特异。纤维化进展跨疾病类别，尼达尼布和进行性肺纤维化（progressive pulmonary fibrosis, PPF）概念推动基于进展的决策。动态时机最重要，同一患者可从炎症优势转为纤维化优势。治疗反应不应仅用单时点二元应答判断，应纳入呼吸困难、运动能力、炎症生物标志物、FVC稳定、定量 HRCT 进展、激素负担、 flares、住院等，并考虑毒性、感染和共病。

“AI赋能的预防、风险预测和纵向监测”认为 AI 不应仅视为放射学工具，其最有价值角色是多模态和纵向。关键问题包括谁有风险、哪些表型/内型与进展相关、6/12/24个月谁将进展、何种治疗最合适、何时加强/维持/降阶。深度学习在 ILD 有前景，但临床效用依赖跨扫描仪、重建协议、患病率、标注、人群和照护环境的可迁移性。机器学习基于血浆蛋白质组可区分 CTD-ILD 与特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF），机器学习已用于预测 anti-MDA5 和炎症性肌病相关 ILD 进展。未来需要整合结构化数据枢纽、联邦基础设施、最小共同数据集、OMOP/OHDSI 等通用数据模型、DICOM 溯源、FHIR ImagingStudy、统一词表、质控、版本化标注、治理、数据最小化、假名化、访问控制、审计和同意。模型更新应触发外部验证、校准、亚组公平性和漂移监测。临床 AI 模型需按任务定制，报告区分度、校准、敏感性和特异性、决策曲线、缺失数据、不确定性和亚组表现；外部验证应多中心，最好多国；部署前用 TRIPOD+AI、PROBAST+AI、CLAIM、FUTURE-AI，部署后漂移监测和前瞻性效用研究。闭环照护和数字孪生仍应被视为假设生成直至前瞻性试验验证。AI 可改变临床试验，通过富集高风险进展患者、减少样本量、识别早期反应信号和支持适应性随机化。

“未来路线图”提出优先实施指南导向多学科路径，协调暴露史、自身抗体、基线 PFTs、HRCT 和随访；将定量 HRCT 和 AI 辅助影像从研究推进到有监督的第二读者使用和前瞻性效用研究；避免对孤立、非进展性亚临床异常的过度诊断和治疗；将肺/黏膜特征纳入临床前 RA 和高危自身免疫研究；设计可治疗特征试验；测试闭环监测；最终在不可逆损伤前拦截。平台和适应性试验应按可治疗特征分层富集，共享终点包括 FVC、DLCO、定量 HRCT、患者报告结局和激素节约。未来文化需要肺科、风湿科、放射科、免疫科、职业医学、数据科学、患者和试验者共同定义共享数据集和临床阈值。

“实施挑战与治理”提出预测性筛查无症状高危个体有三类伦理问题：过度医疗化、知情同意、数据隐私和二次使用。风险沟通应区分“适合更密切监测”与“适合预防性干预”。多模态数据应遵循数据最小化、区分个体照护同意与 AI 模型训练同意，并防范保险或就业歧视，遵循 GDPR 和新兴 AI 监管。治理结构应理想地包括患者代表，在部署前定义边界。

研究结论翻译：肺在自身免疫中的作用应被重新审视。在部分疾病中，尤其是 RA，肺可能是启动性黏膜部位；在系统性自身免疫病中，肺是主要靶器官；同时，肺也是未来疾病轨迹的哨兵器官。所提出的肺自身免疫连续谱连接吸入暴露组（exposome）、表观遗传学、微生物群-氧化还原失衡、线粒体功能障碍、警报素（alarmins）、自身抗体、系统性免疫扩散、组织损伤和临床表型。自身免疫性肺医学的未来不只会由 ILD 的更早检测来界定，而将由预测谁处于风险、识别优势可治疗特征、在恰当时机选择治疗、动态监测轨迹并预防不可逆损伤的能力来界定。未来最重要的研究不是单一生物标志物或单一算法，而是前瞻性、多中心、纵向项目，随访高危个体和自身免疫患者，从暴露和早期免疫激活到肺表型、治疗和长期结局。下一个十年应从描述肺部受累转向拦截自身免疫性肺轨迹。