肠道微生物群–黏膜免疫互作调控断奶仔猪肠道稳态的机制与营养干预策略

《Animals》：Gut Microbiota–Mucosal Immune Interactions Underlying Intestinal Homeostasis in Weaned Piglets

　　

肠道微生物群（gut microbiota）与黏膜免疫系统（mucosal immune system）在断奶后经历广泛重塑，并共同影响仔猪肠道稳态（intestinal homeostasis）、肠道病原体抵抗力（resistance to enteric pathogens）和生长性能（growth performance）。这一发育转变尤其易受日粮变化、母源因子丧失、环境应激源（environmental stressors）和病原体暴露（pathogen exposure）的影响，这些因素均可破坏微生物生态（microbial ecology）和黏膜免疫调节（mucosal immune regulation）。本综述考察断奶仔猪肠道微生物群与黏膜免疫之间的相互互作（reciprocal interactions）。文章描述了微生物群落及其代谢物如何调控上皮屏障完整性（epithelial barrier integrity）、先天性和适应性免疫应答（innate and adaptive immune responses）、B细胞分化（B-cell differentiation）和分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A, sIgA）产生，特别强调短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）、色氨酸衍生代谢物（tryptophan-derived metabolites）和胆汁酸（bile acids）。相反，宿主来源因子，包括黏蛋白（mucins）、抗菌肽（antimicrobial peptides）、sIgA、细胞因子（cytokines）以及肠道微环境（intestinal microenvironment）中炎症相关变化，则从微生物定植（microbial colonization）、空间分布（spatial distribution）和功能活性（functional activity）方面进行讨论。这些互作遭到破坏可损害上皮屏障功能、促进过度炎症（excessive inflammation）、削弱定植抵抗（colonization resistance），并增加肠道感染（enteric infection）和断奶后腹泻（post-weaning diarrhea）易感性。最后，本综述评估用于调节微生物群–免疫互作和改善断奶仔猪肠道健康的营养及靶向微生物群策略（nutritional and microbiota-targeted strategies）。

1. 引言（Introduction）：断奶是仔猪发育与生态转变。常规21–28日龄断奶，母乳和母源因子撤除、固体饲料引入、混群转群等发生在消化、屏障和黏膜免疫未成熟前，引起采食下降、绒毛–隐窝改变、通透性增加和黏膜免疫变化，增加肠道感染和断奶后腹泻风险。微生物群重塑与上皮/免疫成熟同时发生；组成变化不等同菌群失调（dysbiosis），适应不良表现为群落不稳定、功能丢失、代谢物改变、定植抵抗下降或空间组织破坏。本综述聚焦肠道微生物群（gut microbiota）与黏膜免疫互作，而非平行描述分类群、屏障指标、细胞因子和生长。

2. 综述方法（Review Methodology）：叙述性综述，检索 PubMed、Web of Science Core Collection、Scopus（2000-01-01至2026-09-21）和 Google Scholar，最终纳入199篇。以仔猪体内研究为主要证据，猪中未充分阐明时纳入小鼠、人及非猪细胞系统并标明来源。按断奶后重塑、微生物向宿主调节、宿主向微生物调节、失调、营养调控五主题定性整合。

3. 断奶后肠道微生物群与黏膜免疫系统的重塑（Post-Weaning Remodeling of the Gut Microbiota and Mucosal Immune System）
3.1 断奶后肠道微生物群重塑（Remodeling of the Gut Microbiota After Weaning）：哺乳期乳源底物转为植物来源，断奶后第一周组成重组明显，Bacteroides下降、Prevotella扩张，Megasphaera elsdenii、Butyricicoccus porcorum、Faecalibacterium prausnitzii增加。小肠/大肠、腔/黏膜生态位不同，黏膜群落受黏蛋白、氧梯度、抗菌肽和sIgA选择。功能上糖分解/蛋白分解发酵平衡改变，影响SCFAs、乳酸、琥珀酸和氨等。
3.2 肠道屏障与黏膜免疫系统成熟（Maturation of the Intestinal Barrier and Mucosal Immune System）：断奶短暂降低上皮增殖、增加脱落，改变紧密连接和通透性；杯状细胞、黏蛋白、抗菌肽动态变化。树突状细胞（DC）、巨噬细胞、中性粒细胞、ILC3、γδ/αβ T细胞和B细胞成熟；B细胞分化为浆细胞产生IgA并经pIgR转运为sIgA。断奶终止母源sIgA，内源IgA后续增加，形成暂时抗体排除缺口。
3.3 断奶后肠道重塑驱动因素（Factors Driving Post-Weaning Intestinal Remodeling）：固体饲料、采食下降、母源免疫球蛋白和乳寡糖撤除、分离混群、环境和病原暴露、抗菌药共同驱动。低能量摄入对早期小肠完整性影响大于乳糖/蛋白比，断奶前纤维饲料可加速微生物成熟。粪便、食糜和黏膜代表不同栖息地，断奶后重塑是综合效应。

4. 微生物对断奶仔猪黏膜免疫的调节（Microbial Regulation of Mucosal Immunity in Weaned Piglets）
4.1 肠道黏膜界面微生物感知（Microbial Sensing at the Intestinal Mucosal Interface）：MAMPs/PAMPs由TLR、NOD1/2识别，经MyD88、TRIF、RIPK2激活NF-κB、MAPK；NLRP3促caspase-1依赖IL-1β和IL-18成熟。断奶仔猪TLR/NOD表达改变，结肠转录组1天内富集TLR、NOD样受体、JAK–STAT、干扰素和抗菌防御。识别结果取决于微生物、配体、位置、强度和时间；早期断奶增加通透性、促炎细胞因子及p38、JNK、ERK1/2信号。
4.2 上皮和黏液屏障（Microbial Regulation of Epithelial and Mucus Barriers）：IAld增加干细胞标志物、增殖分化、MUC2阳性细胞和occludin，并促类器官生长。Limosilactobacillus reuteri LR1保护IPEC-J2中ETEC K88损伤并抑制MLCK；丁酸钠增加紧密连接蛋白、降低通透性和腹泻。β-防御素、cathelicidins、溶菌酶和REG蛋白受微生物和病原调节。
4.3 先天免疫细胞调节（Regulation of Innate Immune Cells）：巨噬细胞表型连续而非M1/M2二分。小鼠METTL3介导m⁶A修饰Jak1、Nlrp3、Il1b，YTHDF1增强NLRP3和IL-1β，但猪中未确立。猪回肠单细胞显示断奶前后主要先天细胞比例无显著差异，但巨噬细胞176个差异基因，CD103⁺ DC向绒毛重分布。细菌胞外囊泡效应取决于来源；DC经视黄酸和TGF-β促Foxp3⁺ Treg。中性粒细胞由CXCL8招募，F18 ETEC模型中早期断奶仔猪IL-6/CXCL8和中性粒细胞反应弱而损伤更重。
4.4 淋巴免疫调节
4.4.1 3型免疫（Type 3 Immunity）：RORγt⁺ ILC3、Th17和γδ T细胞介导，IL-1β/IL-23和AhR配体促IL-17A/F和IL-22。猪ILC3出生后1–21天稳定、28天增加，ETEC 4 h内增加ILC3和IL-22；LGG胞外囊泡经AhR促ILC3/IL-22，IL-22激活STAT3保护PEDV损伤。早期断奶延迟γδ向αβ T细胞转变并延长菌群重塑；断奶降低Th17比例但剩余细胞TNF增加。
4.4.2 Treg介导免疫调节（Treg-Mediated Immune Regulation）：Foxp3⁺ Treg通过IL-10、TGF-β、CTLA-4和消耗IL-2限制过度应答。猪CD4⁺CD25^high T细胞表达Foxp3并抑制T细胞增殖。小鼠中Clostridium clusters IV/XIVa、丁酸和GPR43促结肠Treg。Treg/Th17平衡受TGF-β、IL-6/IL-21、IL-1β、IL-23和视黄酸影响；猪肠道Treg在断奶期仍研究不足。
4.4.3 B细胞与黏膜IgA应答（B Cells and Mucosal IgA Responses）：T依赖IgA在生发中心经Tfh、AID、类别转换和亲和成熟产生；T非依赖IgA受TLR、BAFF、APRIL、视黄酸和TGF-β调控，主要基于小鼠和人。猪无菌与SPF比较显示无微生物导致Peyer结发育不全，定植促B细胞成熟和IgA类别转换。固有层浆细胞分泌二聚体IgA，经pIgR转胞吞为sIgA。
4.5 微生物代谢物作为黏膜免疫介质
4.5.1 短链脂肪酸（Short-Chain Fatty Acids）：乙酸、丙酸、丁酸激活FFAR2/GPR43、FFAR3/GPR41、HCAR2/GPR109A并抑制HDAC。丁酸为结肠细胞能源，调节增殖、紧密连接和抗菌基因；仔猪断奶空肠丁酸和GPR43与上皮更新相关。SCFAs还调节巨噬细胞、DC、Treg和中性粒细胞，但猪细胞特异性效应未充分证明。
4.5.2 色氨酸衍生代谢物（Tryptophan-Derived Metabolites）：细菌将色氨酸转为吲哚、IAld、吲哚-3-乳酸、吲哚-3-乙酸和吲哚-3-丙酸，激活AhR或PXR。猪腹泻仔猪粪IAld和色氨酸分解基因降低；IAld促干细胞、MUC2、紧密连接和类器官生长；LGG胞外囊泡经AhR促ILC3/IL-22并减轻PEDV损伤。
4.5.3 胆汁酸和其他微生物代谢物（Bile Acids and Other Microbial Metabolites）：初级胆汁酸经微生物转化为次级胆汁酸，激活FXR/NR1H4和TGR5/GPBAR1；小鼠3-氧代石胆酸抑制Th17，isoallo-石胆酸促Treg，猪仅见胆汁酸谱改变。乳酸经GPR81/Wnt促干细胞；过量琥珀酸经SUCNR1放大炎症，腹泻仔猪琥珀酸增加；精胺改善紧密连接和抗氧化。

5. 黏膜免疫对肠道微生物群的调节（Mucosal Immune Regulation of the Gut Microbiota）
5.1 黏液和抗菌肽作为生态过滤器（Mucus and Antimicrobial Peptides as Ecological Filters）：黏液层形成物理梯度；猪腹泻时杯状细胞和MUC2减少、O-糖链截短，伴细菌侵入和炎症。黏蛋白O-聚糖为特定菌提供附着和碳源；抗菌肽如防御素、cathelicidins、REG和溶菌酶限制细菌接近上皮，小鼠REGIIIγ维持约50 μm距离。猪断奶35天较21天空肠隐窝REG3G、PIGR、DUOX2、NOX1升高。
5.2 sIgA塑造微生物定植（sIgA Shapes Microbial Colonization）：sIgA经pIgR转运，结合表面抗原、鞭毛、黏附素和毒素，促凝集和免疫排除；小鼠高亲和力IgA可形成enchained growth。IgA并非总消除细菌，B. fragilis可借IgA稳定生态位。猪中CD138⁺浆细胞IgA限制B. uniformis腔生态位；A. muciniphila增加sIgA和包被菌群。母源sIgA保护新生肠道，断奶后丧失增加细菌穿透黏液。
5.3 细胞因子和炎症驱动微生物栖息地变化（Cytokine- and Inflammation-Driven Changes in the Microbial Habitat）：小鼠IL-17信号诱导α-防御素、pIgR、NOX1；IL-22诱导抗菌蛋白和Fut2依赖性岩藻糖基化。丁酸–PPAR-γ–β氧化耗氧维持缺氧，丁酸产生菌耗竭增加氧并促兼性厌氧菌；炎症产生硝酸盐等电子受体，利于肠杆菌科和Salmonella。猪断奶1天内结肠抗菌和氧化还原通路富集伴屏障受损，但腔氧和硝酸盐未直接测定。

6. 断奶仔猪微生物群–黏膜免疫互作失调（Dysregulation of Microbiota–Mucosal Immune Interactions in Weaned Piglets）
6.1 微生物–免疫界面失稳（Destabilization of the Microbial–Immune Interface）：断奶后采食锐减、母源免疫球蛋白撤除、母源IgA聚集作用丧失，加上混群、环境、病原和抗菌药干扰，使回肠菌群失稳、个体变异大，高蛋白降低稳定性。失调应依据功能、空间containment和生态韧性判断。
6.2 屏障功能障碍与过度黏膜炎症（Barrier Dysfunction and Exaggerated Mucosal Inflammation）：紧密连接破坏和黏液排除减少增加微生物配体暴露，早期断奶激活p38/JNK/ERK1/2并增加促炎细胞因子。ETEC或C. perfringens可激活NLRP3和焦亡，增加IL-1β/IL-18及腹泻。猪断奶后回肠Th17比例降低但TNF增加，CD8⁺GZMB⁺细胞毒性T细胞富集；F18 ETEC挑战中早期断奶损伤更重但IL-6/IL-8和中性粒细胞反应弱。
6.3 定植抵抗丧失与肠道感染（Loss of Colonization Resistance and Enteric Infection）：定植抵抗依赖营养/附着竞争、抑制性产物、黏液、抗菌肽和sIgA。ETEC需F4/F18黏附易感和肠毒素，高蛋白日粮增加回肠菌群扰动和ETEC计数。Salmonella、C. perfringens和PEDV以不同机制造成上皮损伤、微生物containment受损和定植抵抗下降。
6.4 断奶后腹泻与生长受损（Post-Weaning Diarrhea and Growth Impairment）：腹泻由分泌、吸收不良、通透性增加、运动改变、微生物代谢和病原扩张共同导致。采食下降、绒毛损伤和免疫激活分流营养，降低增重和饲料效率。F18 ETEC挑战降低末重、平均日增重和平均日采食量，早期断奶短期生长抑制更重。

7. 微生物群–黏膜免疫互作的营养调控（Nutritional Modulation of Microbiota–Mucosal Immune Interactions）
7.1 日粮底物供应与微生物代谢（Dietary Substrate Supply and Microbial Metabolism）：未消化蛋白后肠发酵产氨、支链脂肪酸、生物胺、酚和硫化物，过量损害上皮；降低粗蛋白并保持SID氨基酸可减少可发酵氮。可发酵碳水促糖分解、氮同化和SCFA产生；纤维溶解性、黏度、可发酵性和粒度影响效果。18%粗蛋白加0.2%异麦芽寡糖减少腹泻和粪吲哚/粪臭素、增加ZO-1。饲料原料、加工、粒度和酸结合力均影响肠道反应。
7.2 益生菌、益生元与合生元（Probiotics, Prebiotics, and Synbiotics）：益生菌竞争营养和附着、酸化、产细菌素和代谢物；益生元选择底物利用菌；合生元兼有两者。猪研究中E. hirae、L. reuteri、L. plantarum改善屏障、sIgA、紧密连接和菌群；GOS、生马铃薯淀粉+E. coli UM-2/UM-7、乳果糖+L. plantarum改善腹泻、发酵和生长。
7.3 后生元与微生物代谢物（Postbiotics and Microbial Metabolites）：后生元为灭活微生物和/或其组分。Lactobacillus发酵物、P. kudriavzevii FZ12和L. reuteri后生元改善炎症、屏障、腹泻和微生物。丁酸钠降腹泻和通透性；乳酸经Wnt/β-catenin促上皮；IAld促干细胞和黏液；吲哚-3-丙酸50–100 mg/kg有益而600 mg/kg相反；LGG胞外囊泡经AhR–ILC3–IL-22减轻PEDV损伤。
7.4 功能营养素与生物活性化合物（Functional Nutrients and Bioactive Compounds）：谷氨酰胺、色氨酸、苏氨酸和精氨酸影响肠上皮、免疫、黏液和微生物代谢。多酚、单宁酸、蛹虫草提取物/虫草素、生物源硒纳米颗粒和抗菌肽在ETEC、DON或LPS挑战中改善屏障、炎症和菌群；效果取决于剂量、底物、宿主状态和微生物组成。

8. 结论与展望（Conclusions and Perspectives）：断奶仔猪肠道稳态依赖微生物群、代谢物、上皮屏障和黏膜免疫互作。断奶相关变化可破坏互作，使屏障损伤、炎症、定植抵抗下降和病原扩张相互强化，导致腹泻和生长受损。营养干预应按恢复特定微生物、代谢、屏障或免疫功能评价。现有研究受断奶年龄、日粮、剂量、采样和挑战模型差异限制，许多机制需猪体验证；因果研究应连接菌株/基因、代谢物/信号、宿主受体/细胞和肠表型。