昼夜节律型与自闭症的整合遗传分析揭示17q21.31位点的区域共关联

《Behavioural Brain Research》：Integrative genetic analyses of circadian chronotype and autism highlight regional co-association at 17q21.31

　　

• •
  基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）优先筛选了ASD表达信号
• •
  没有任何基因-组织关联达到全局Bonferroni阈值
• •
  17q21.31是一个连锁不平衡丰富的区域簇，而非独立的基因发现
• •
  共定位分析倾向于支持连锁不平衡中不同的关联变异，而非共享一个变异
• •
  未检测到通过睡眠时长或失眠主诉的中介效应

各章节摘要

引言

时间型（Chronotype）是个体对睡眠和日常活动时间的可观察偏好，通常以晨型-晚型的连续谱来表示[1]。全基因组关联研究已鉴定出时间型中大量常见变异体的贡献，包括与时钟调节、神经信号传导和神经发育相关的基因位点[2]、[3]。晚型时间型在遗传或流行病学层面也与抑郁、注意缺陷多动障碍以及

研究设计与数据来源

研究设计总结于图1。每个组成部分各有不同的估计目标：已发表的跨性状LDSC估计描述了全基因组相关性；主要SMR检验了脑表达与ASD的关联；基于SNP的两样本MR在MR假设下估计了偏向晚型的时间型与ASD的关联；两步MR评估了通过睡眠时长和失眠主诉的中介效应；次级平行SMR加共定位分析检验了方向模式及区域

遗传相关性

已发表的双变量LDSC分析报告了晨型编码时间型与ASD之间存在负遗传相关性（rG = -0.199，SE = 0.048，P = 9.9 × 10??；图2A，表1）[9]。跨性状截距为0.0058（SE = 0.0064）。在原始编码方案下，结果表明与晨型相关的等位基因与较低的ASD风险一致。本研究中未重新估计这些数值。

多组织SMR

在三个脑区中，共检验了11,046个基因-组织对：其中5,112个位于

讨论

本研究结合了多项分析，涉及时间型与ASD关系的不同方面。已发表的LDSC估计提供了跨性状背景；主要SMR优先筛选了探索性脑表达与ASD的关联；基于SNP的MR评估了晚型与ASD的关联；两步MR检验了睡眠时长和失眠主诉作为候选中介变量的作用；次级SMR加共定位分析检验了方向模式和区域结构。主要发现是

结论

整合分析筛选出24个探索性脑表达与ASD的候选基因，其中无一达到Bonferroni阈值。15个候选基因位于连锁不平衡丰富的17q21.31倒位区域内，应视为区域簇而非独立的基因发现。在组织匹配的次级SMR中，全部15个反向候选基因均为区域性基因，全部7个同向候选基因均位于17q21.31之外；这一描述性模式未能验证全基因组平均水平。

伦理批准

本研究使用了去标识化的汇总级别GWAS和eQTL数据。我们未访问UK Biobank个体水平数据，也未在特定的UK Biobank项目下开展研究；因此，无适用的UK Biobank项目ID。伦理批准和参与者知情同意由原始研究获得，如其出版物中所述，本二次汇总数据分析无需额外审批。

资助

本研究未获得公共、商业或非营利部门任何资助机构的专项拨款。

CRediT作者贡献声明

文静：写作 – 审阅与编辑，写作 – 初稿，可视化，验证，监督，软件，项目管理，方法论，调查，形式化分析，数据整理，概念化。蒲倩：写作 – 审阅与编辑，验证，资源，调查。

生成式AI和AI辅助技术在写作过程中的声明

论文修订过程中未使用任何AI辅助工具。所有语言编辑、图表排版、格式检查、内容、分析、解读和结论均由作者独立完成并批准。

利益冲突声明

作者声明不存在可能被视为影响本文所报告工作的竞争利益，无论是经济上还是个人上的。

致谢

作者感谢精神病学基因组联盟（Psychiatric Genomics Consortium）、UK Biobank、IEU OpenGWAS、GTEx联盟和千人基因组计划（1000 Genomes Project）的参与者和研究者提供了源数据。

竞争利益

作者声明不存在竞争利益。

出版同意

不适用。

Jing Wen|Qian Pu