《Pathophysiology》：Sleep and the Gut–Brain Axis: Bidirectional, Converging Mechanisms Linking Brain Health, Neuroinflammation, and Neurodegeneration
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睡眠与胃肠道以一种复杂且互惠的关系相互作用，尽管其背后的分子和生理通路尚未被完全阐明。中枢神经系统与肠神经系统之间的通讯涵盖神经、免疫、内分泌和代谢通路，包括迷走神经信号传导、下丘脑-垂体-肾上腺轴、肠道常驻微生物群以及循环中的微生物代谢物，例如具有神经炎症或
睡眠与胃肠道以一种复杂且互惠的关系相互作用，尽管其背后的分子和生理通路尚未被完全阐明。中枢神经系统与肠神经系统之间的通讯涵盖神经、免疫、内分泌和代谢通路，包括迷走神经信号传导、下丘脑-垂体-肾上腺轴、肠道常驻微生物群以及循环中的微生物代谢物，例如具有神经炎症或神经递质活性的胆汁酸。在这篇叙述性综述中，研究人员综合来自动物模型、观察性队列研究和干预性试验的证据，以描绘这一双向轴，重点关注几个尚未充分研究的调节机制，包括：肠道微生物组与类淋巴系统之间的相互作用，后者是大脑的血管周围废物清除网络，参与阿尔茨海默病中β-淀粉样蛋白和tau蛋白的清除；神经内分泌调节以及肠道微生物组组成和睡眠模式中的性别相关差异，这可能有助于解释男性和女性之间不同的神经退行性疾病风险；以及老年人中微生物组衰老与睡眠碎片化的平行轨迹。研究人员讨论了褪黑素、皮质醇、雌激素和饥饿素作为将昼夜节律生物学与胃肠生理学联系起来的分泌介质，并考虑了环境和生活方式因素如何进一步扰乱该系统。这些机制构成了肠脑睡眠轴的一个整合框架，并指出了机制研究与转化研究的优先方向，包括该通路中可能有助于认知韧性并减缓神经退行性疾病进展的关键节点。更多旨在阐明这些机制的研究可能有助于识别最有希望的靶点，从而有可能产生基于个性化精准医学的治疗策略。
1. 引言
睡眠是最基本的生理过程之一，在免疫调节、代谢、记忆巩固、突触可塑性和神经元维持中发挥关键作用。睡眠障碍已成为主要公共卫生问题，影响全球约三分之一的成年人。与此同时，肠道微生物组已成为全身生理和脑功能的主要调节者。胃肠道内数以万亿计的微生物影响宿主代谢、免疫功能、内分泌信号和神经活动。越来越多的证据表明，睡眠与肠道微生物组密切相关，睡眠紊乱会改变微生物组成，而微生物代谢物则影响睡眠结构、昼夜节律和神经炎症过程。这些相互作用通过肠脑轴发生，这是一个连接胃肠道和中枢神经系统的双向通讯网络，其介导途径包括自主神经和迷走神经信号、免疫介质、微生物代谢物、内分泌通路以及下丘脑-垂体-肾上腺轴。肠脑轴在帕金森病等神经退行性疾病中尤其受到关注，胃肠道功能障碍常早于运动症状数年甚至数十年出现。近年来，类似概念也开始出现在阿尔茨海默病中。此外，越来越多的注意力集中在类淋巴系统上，这是一种在睡眠期间最有效运作的血管周围废物清除网络，负责清除包括Aβ和tau在内的代谢废物。睡眠紊乱会损害类淋巴功能，而类淋巴功能障碍则导致蛋白质积累和神经退行性变。新兴证据表明，肠道微生物组可能通过影响血脑屏障完整性、神经炎症、星形胶质细胞功能和水通道蛋白-4极化来调节类淋巴活性。其他生物因素如衰老、性激素和环境暴露也进一步调节这一相互关联的系统。
2. 睡眠、昼夜节律与肠道微生物组
越来越多的证据表明，睡眠和昼夜节律是肠道微生物组组成和功能的主要决定因素。更高的睡眠效率和更长的睡眠持续时间与更高的微生物组多样性相关，而睡眠碎片化则与多样性降低和微生物组成改变相关。慢性睡眠碎片化会改变肠道微生物组和粪便分类学谱系，并与体重增加、葡萄糖耐量受损和代谢疾病相关。细菌代谢物如短链脂肪酸和肽聚糖已被确定为调节宿主昼夜节律基因表达的关键信号分子。肠道微生物组的组成和功能表现出与摄食节律相关的昼夜振荡，这些节律的改变可导致肠道微生物组失调。肠道来源的褪黑素可能进一步稳定昼夜波动，充当维持黏膜完整性和抑制跨血脑屏障神经炎症信号的内分泌桥梁。肠道微生物组失调导致脂多糖释放入血，引起LPS内毒素血症和慢性低度炎症。
3. 脑优先与身体优先的神经退行性变模型
微生物群-肠脑轴和微生物组失调在神经退行性疾病中引起了越来越多的兴趣，尤其是在帕金森病和其他突触核蛋白病中，身体优先模型备受关注。在该模型中，病理过程起源于肠神经系统，随后通过迷走神经向大脑传播。Borghammer等人提出了一个双重模型：在脑优先亚型中，α-突触核蛋白沉积始于大脑，可能从杏仁核开始；而在身体优先或肠道优先模型中，病理过程始于肠神经系统。这两种方法可能互补而非对立。在身体优先模型中，α-突触核蛋白病理负担更广泛，病程更快，认知障碍更显著。Braak假说推测，错误折叠的α-突触核蛋白可能起源于肠神经系统，并通过迷走纤维逆行传播至中枢神经系统。
4. 肠脑通讯通路
4.1 迷走神经信号传导与病理传播：迷走神经在肠脑通讯中占据中心解剖位置。迷走神经刺激可显著影响REM睡眠和睡眠阶段转换。迷走神经传入纤维可能促进错误折叠蛋白和炎症信号的传递，通过其直接投射到参与觉醒调节的脑干核团来调节睡眠-觉醒结构。在Borghammer/SOC范式中，迷走神经以关键的双向方式连接大脑和肠道。一些临床数据表明，迷走神经纤维的解剖切断与帕金森病发病风险降低相关。
4.2 沿肠脑轴的神经内分泌信号传导：常驻肠道微生物组可以合成和调节血清素、γ-氨基丁酸和多巴胺等分子。大约90%的身体血清素由肠道肠嗜铬细胞产生。褪黑素在肠道外周合成，调节胃肠蠕动，保护黏膜细胞免受氧化应激，并调节局部免疫活性。食欲素能信号传导是睡眠-觉醒调节与代谢稳态之间的另一个神经内分泌接口。饥饿素是一种胃源性肽激素，具有调节昼夜节律和睡眠的作用。
4.3 沿肠脑轴的免疫与代谢通讯：免疫系统是肠道微生物组成变化影响睡眠、脑功能和神经退行性过程的另一条主要通路。短链脂肪酸通过增强紧密连接来加强肠道屏障完整性，并通过HDAC抑制和GPCR信号传导发挥抗炎作用。肠道微生物群及其代谢物刺激免疫细胞，包括树突状细胞、T细胞和B细胞，这些细胞调节宿主的睡眠模式。肠道微生物群还影响宿主的色氨酸代谢及其转化为血清素的可用性。
4.4 胆汁酸与肠肝脑轴：新的证据表明，胆汁酸可能在肠肝脑轴中充当代谢信使。一部分胆汁酸可以穿过血脑屏障并与中枢神经系统中的受体相互作用。胆汁酸表现出明显的昼夜节律性，并能通过迷走神经通路影响中枢神经系统功能。
5. 微生物对蛋白质聚集的贡献
5.1 细菌淀粉样蛋白与蛋白质交叉播种：肠道细菌可以产生淀粉样蛋白，其功能是抗菌肽。一些肠道细菌形成含有致病性淀粉样蛋白curli的生物膜。细菌淀粉样蛋白与中枢神经系统淀粉样蛋白在一级结构上不同，但三级结构存在相似性，这导致了它们参与神经退行性变的假说。这种结构同源性可能引发交叉反应性免疫反应。细菌来源的淀粉样蛋白也可能触发肠道和大脑中突触核蛋白的聚集增加。
5.2 口腔微生物组、牙周病与口脑轴：除了肠道，口腔微生物组也可能通过口脑轴在这一病理生理过程中发挥作用。牙龈卟啉单胞菌已被证明会扰乱日间/夜间的小胶质细胞活性，为慢性口腔感染与类淋巴清除系统破坏之间提供了机制联系。
6. 类淋巴系统的作用
6.1 类淋巴生理学与睡眠：类淋巴系统是一个高度组织化的液体运输网络，脑脊液沿动脉周围间隙进入脑实质，与间质液混合，并通过静脉周围通路排出。该过程高度依赖水通道蛋白-4通道。睡眠是类淋巴系统最重要的调节因素之一。
6.2 神经退行性疾病中的类淋巴功能障碍：睡眠、类淋巴功能障碍与神经退行性变之间的关系是双向且自我持续的。Aβ和tau的积累进一步破坏了睡眠结构，形成了一个前馈循环。
6.3 微生物组对类淋巴功能的调节：最近的证据表明，肠道微生物组可能是类淋巴功能的重要上游调节因子。健康的微生物组产生的短链脂肪酸被认为可以保护血脑屏障，并通过维持AQP4通道的极化来维持大脑的废物清除。
7. 肠脑睡眠轴的生物学修饰因子
7.1 衰老与年龄相关性失调：衰老是重要的考虑因素，因为肠道微生物组在整个生命周期中演变，并变得越来越个体化。
7.2 肠道微生物组中的性别差异：肠道微生物组表现出性二态性，在青春期后出现，并受性激素的强烈影响。
7.3 雌激素代谢组与雌激素代谢：雌激素代谢组是指负责代谢和调节全身雌激素水平的特定肠道微生物群。肠道菌群失调会改变β-葡萄糖醛酸苷酶活性，可能导致低雌激素状态。
7.4 绝经期作为一个易感转变期：绝经期是肠脑轴破坏的一个特别脆弱的时期。雌激素的下降导致肠道通透性增加、免疫激活和菌群失调。
7.5 环境与生活方式的影响：环境污染物可直接改变微生物组组成，增加氧化应激，并破坏肠道屏障完整性。
8. 肠脑睡眠轴的新兴生物标志物
鉴于微生物群-肠脑-睡眠轴的复杂性，单一生物标志物不太可能充分捕捉疾病风险或进展。新兴证据支持采用多维生物标志物组合，整合微生物组成、微生物代谢物、肠道屏障完整性、激素调节、睡眠生理学、自主神经功能和神经影像学指标。这些生物标志物包括微生物组和代谢物生物标志物、肠道屏障生物标志物、性别生物标志物、类淋巴功能和神经炎症的影像学生物标志物，以及睡眠和自主神经生物标志物。
9. 沿肠脑睡眠轴的治疗机遇
9.1 基于微生物组的疗法：包括粪菌移植、益生菌和益生元以及微生物组靶向干细胞和菌株特异性疗法。这些疗法的临床转化阶段各不相同。
9.2 内分泌与代谢疗法：包括褪黑素补充剂、雌激素代谢组靶向疗法和胆汁酸调节。
9.3 类淋巴增强策略：包括水通道蛋白-4调节、高渗疗法以及脑膜淋巴管和光生物调节方法。
9.4 肠脑轴的神经调控：迷走神经刺激：迷走神经电刺激在增强整体类淋巴流入方面显示出潜力。经皮迷走神经刺激作为一种有前景的非侵入性替代方法，在调节自主神经平衡、减轻全身炎症和加强肠道屏障完整性方面显示出疗效。
9.5 以睡眠为重点的疗法：由于睡眠是类淋巴清除、神经炎症和肠道微生物稳态的核心调节器，因此对睡眠障碍的药物学治疗是一项重要但常被低估的治疗策略。讨论了苯二氮卓类药物和非苯二氮卓类GABA-A调节剂、双食欲素受体拮抗剂、褪黑素受体激动剂和组胺H1受体拮抗剂等不同类型药物的效果和证据水平。
9.6 生活方式干预：讨论了饮食、体育锻炼、正念和冥想以及光疗等生活方式干预措施，这些措施可作为改善睡眠质量和增强肠脑轴功能的多层面策略的一部分。
