肥胖相关乳腺癌和卵巢癌中VEGF–Leptin反馈串扰：血管生成、肿瘤进展与治疗靶点

《Cancer Management and Research》：VEGF-Leptin Crosstalk in Breast and Ovarian Cancer: Drivers of Angiogenesis and Progression

　　

乳腺癌（BC）和卵巢癌（OC）仍是全球女性癌症相关死亡的主要原因。其进展关键依赖于肿瘤血管生成和容许性代谢微环境。血管内皮生长因子（VEGF）是肿瘤血管生成和新生血管形成的关键因子。相反，瘦素（leptin）是由脂肪细胞产生的激素，是肿瘤增殖、炎症和转移的重要介质。越来越多证据表明，VEGF和leptin通过多个重叠的致癌通路发挥作用。它们共同促进肿瘤生长、存活和血管生成。肥胖、缺氧以及脂肪组织与基质之间的相互作用通过增加VEGF和leptin表达并支持肿瘤代谢重编程，进一步增强该致癌轴。在BC和OC中，VEGF–leptin网络的持续激活导致侵袭性疾病进展、治疗抵抗和不良临床结局。研究已表明，由leptin和VEGF介导的相互关联免疫通路可诱导细胞因子释放、缺氧和坏死、血管生成以及肿瘤转移。多项体外（in vitro）和体内（in vivo）实验也揭示了不同受体的重要作用。这些发现为开发靶向单药治疗和联合治疗策略以通过抑制不同信号通路控制肿瘤进展开辟了途径。该综述强调肥胖相关BC和OC中VEGF–leptin相互反馈相互作用，整合生物标志物研究和治疗视角的证据。它还探讨肥胖和缺氧对肿瘤进展的影响，并讨论当前靶向这种相互关联的血管生成-代谢相互作用的治疗策略。关键词：乳腺癌；卵巢癌；VEGF；leptin；新生血管形成；血管生成。

引言（Introduction）：全球流行病学与临床负担（Global Epidemiology and Clinical Burden）。BC和OC是女性癌症发病与死亡的重要原因。BC约占全球全部癌症的11.6%，占女性新诊断癌症约四分之一；GLOBOCAN 2022估计全球约230万新发BC和66万BC相关死亡，IARC分析预计2050年每年约320万例，较2022年增加38%，主要见于低中收入国家。高收入国家BC五年生存率近90%，资源有限地区显著较低。OC在妇科癌症中死亡率突出，2022年约324398例新发和206839例死亡；因缺乏可靠筛查和非特异症状，常晚期诊断，五年生存率多为30%~50%。OC播散机制涉及经体腔途径，肿瘤细胞脱落进入腹膜腔，随腹膜和腹水生理运动附着间皮表面，并侵犯腹膜和网膜。VEGF、FGF、IL、TGF-β、PDGF等促血管和抗血管因子参与肿瘤血管生成，促成肿瘤生长和转移，而leptin等代谢因子进一步塑造肿瘤微环境（TME）。该综述强调肥胖相关BC和OC中VEGF–leptin相互反馈，并整合生物标志物和治疗视角。
文献检索与综述方法（Literature Search and Review Methodology）。该综述检索2006—2026年前约20年文献，检索时间为2026年1月至5月，数据库包括PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science和Google Scholar。检索词包括VEGF、vascular endothelial growth factor、VEGF signaling、leptin、leptin signaling、leptin receptor、angiogenesis、tumor proliferation、breast cancer、breast carcinoma、ovarian cancer和ovarian carcinoma等，并使用布尔运算符AND/OR组合，按各数据库要求调整检索式。
纳入与排除标准及研究选择（Eligibility Criteria and Study Selection）。纳入研究需探讨BC和OC中VEGF和/或leptin信号，重点关注VEGF和leptin介导信号通路、血管生成、肿瘤细胞增殖、存活、迁移、侵袭、转移、临床病理关联及诊断或预后应用；纳入细胞与分子研究、观察性研究、临床试验及治疗评估等临床前和临床证据。排除未提供BC和OC中VEGF或leptin信号相关信息、超出综述范围及仅关注其他癌种的研究。研究选择先筛查标题和摘要，去除重复记录，再评估全文，并按综述主要目标进行主题组织；使用EndNote管理文献、去重和引用。
VEGF在癌症中的信号（VEGF Signaling in Cancer）。VEGF在肿瘤细胞中高表达，刺激血管生成并促进肿瘤细胞内渗和播散。在BC和OC中，VEGF表达升高与肿瘤侵袭性、转移潜能和不良预后相关。TME缺氧通过激活缺氧诱导因子1α（HIF-1α）增强VEGF产生。VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子（PlGF）。VEGF-A主要结合VEGFR-2，启动强促血管生成信号，促进内皮细胞增殖、迁移和血管通透性；VEGF-B和PlGF优先与VEGFR-1作用，参与血管重塑和炎症调节；VEGF-C和VEGF-D主要激活VEGFR-3，参与淋巴管生成和淋巴转移。配体结合诱导受体二聚化和自磷酸化，激活PI3K/Akt和MAPK/ERK等通路，并激活磷脂酶C-γ（PLCγ）/蛋白激酶C（PKC）通路，促进内皮分化、血管通透性、血管生成、血管重塑和异常血管结构形成。
Leptin在癌症中的信号（Leptin Signaling in Cancer）。Leptin是16 kDa多肽细胞因子，由167个氨基酸组成，由人类7q31.3上的LEP基因编码，属于长链螺旋细胞因子超家族，与IL-6和oncostatin M同属。它主要由白色脂肪细胞按脂肪量分泌，作为能量供应激素信号，作用于下丘脑神经回路抑制食欲并增加能量消耗。血leptin浓度与体脂百分比强相关；肥胖者常为10–50 ng/mL，瘦者3–15 ng/mL，并与中枢leptin抵抗和神经内分泌改变相关。Leptin通过leptin受体（Ob-R，由LEPR基因编码）介导，属于I类细胞因子受体家族，因选择性剪接存在多种异构体，表达于下丘脑、内皮细胞、免疫细胞及包括乳腺和卵巢肿瘤细胞的多种癌细胞。长型Ob-Rb是主要信号受体，leptin结合后发生构象改变，激活细胞内激酶和下游致癌通路。侵袭性肿瘤中leptin受体表达增加，常与不良预后和侵袭性增强相关。Leptin信号可增加cyclin D1、CDK2、c-Myc、BCL2、LIF、LIFR、β3 integrin、IL-1、IL-1R和IL-1Ra等分子表达，促进慢性炎症、血管生成、上皮-间质转化（EMT）、癌症干细胞维持和转移，并激活JAK/STAT3、MAPK/ERK和PI3K/Akt通路，增强存活、代谢适应和化疗抵抗。
VEGF和Leptin在肿瘤微环境中的信号（VEGF and Leptin Signaling in Tumor Microenvironment）。Leptin诱导VEGF表达调节（Leptin-Induced Regulation of VEGF Expression）：leptin可诱导VEGF转录。VEGF和leptin结合结构不同的受体，但下游信号网络在共同细胞内节点汇聚，控制增殖、存活和血管生成。肥胖相关高leptin血症在BC中增加VEGF表达，并通过经典JAK2/STAT3和非经典NF-κB、HIF-1α通路增强肿瘤血管生成；其相对贡献因肿瘤细胞类型、受体异构体、TME信号和类固醇激素受体相互作用而异。HIF-1α和NF-κB轴是leptin诱导VEGF表达的转录介质。Leptin通过JNK和p38 MAPK促进NF-κB活化，并通过PI3K和MAPK依赖信号激活HIF-1α；STAT3结合VEGFA基因调控区，并与HIF-1α在缺氧反应元件（HREs）相互作用，促进VEGFA转录和血管生成。NF-κB在脂肪组织炎症条件下放大反应，leptin在常氧下也促进HIF-1α积累，从而在无明显缺氧时诱导VEGF。Leptin信号还可与雌激素受体（ER）通路相互作用，尤其在ER阳性BC中。
VEGF对Leptin信号的反向反馈（VEGF Feedback Effects on Leptin Signaling）。内皮-肿瘤细胞通讯（Endothelial-Tumor Cell Communication）：TME中内皮细胞和肿瘤细胞双向通讯协调血管生成和代谢。肿瘤细胞分泌VEGF，刺激内皮细胞增殖、迁移和血管重塑；活化内皮细胞释放细胞因子、生长因子和炎症介质促进肿瘤生长。VEGF诱导内皮活化增加局部缺氧、血管通透性和炎症信号，这些可能增加肿瘤组织中leptin产生和Ob-R表达，但VEGF介导leptin调节的直接证据仍有限且依赖背景。BC模型实验支持leptin诱导VEGF表达和leptin介导内皮VEGFR2活化。血管生成和脂肪因子信号串扰可促进肿瘤细胞存活、侵袭、抗凋亡并维持慢性炎症；VEGF刺激的内皮衍生因子还可激活邻近肿瘤细胞MAPK/ERK和STAT3级联，可能增强癌细胞对leptin增殖信号的敏感性。
血管生成介导的代谢信号（Angiogenesis-Mediated Metabolic Signaling）：VEGF和leptin整合血管生成、炎症和代谢反应，共同促进肿瘤生长和转移。肥胖相关肿瘤中血管生成与脂肪因子失调紧密相关，主要因leptin信号增加。VEGF诱导的血管重塑可能改善肿瘤营养供应，并通过增强leptin介导的合成代谢和增殖信号促进缺氧应激适应。Leptin和VEGF通过共同激活PI3K/Akt/mTOR协同调节葡萄糖摄取、脂质代谢和线粒体功能，促进代谢重编程和肿瘤生长。同时，不良组织化肿瘤血管中的缺氧可激活HIF-1α，进一步增加VEGF和leptin表达，形成重叠机制，增强代谢适应性和促血管生成微环境，维持癌症干细胞和治疗抵抗。因此，靶向VEGF–leptin反馈网络可能是中断肥胖相关肿瘤进展的潜在策略。
乳腺癌和卵巢癌中的VEGF-Leptin轴（The VEGF-Leptin Axis in Breast and Ovarian Cancer）。肥胖是BC和OC发生发展的重要因素。过量脂肪组织不仅是能量储备，也是活跃内分泌器官，分泌脂肪因子、促炎细胞因子、生长因子和代谢介质，改变TME。Leptin主要由白色脂肪组织产生，具强促瘤特性，循环浓度与体脂百分比成比例，在肥胖者显著升高。失调leptin信号通过多种通路促进肿瘤细胞增殖、血管生成、迁移和抗凋亡。BC和OC中leptin及其受体Ob-R过表达与侵袭性表型、转移潜能增加和预后差相关。肥大脂肪细胞、慢性低度炎症、缺氧、坏死和脂质代谢受损共同促进肿瘤生长和存活。肥胖相关缺氧可诱导HIF依赖的VEGF、糖酵解酶和炎症介质表达，促进血管生成、代谢重编程和应激适应。VEGF-leptin轴可能通过多种互补机制促进转移：VEGF-C/-D-VEGFR3信号促淋巴管生成和淋巴转移，与BC腋窝扩散和OC腹膜种植相关；leptin诱导EMT和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）活性增强侵袭；leptin介导STAT3等干性相关通路维持肿瘤起始细胞。ER阴性BC中，leptin信号还可能促进播散肿瘤细胞在骨髓和网膜等脂肪丰富转移龛中存活，导致复发。Leptin是VEGF/VEGFR2上游调节因子，诱导其上调并独立反式激活VEGFR2，经旁分泌影响基质细胞和肿瘤相关巨噬细胞，招募炎症细胞并产生TNF-α、VEGF、FGF-2、IL-1β、IL-6、IL-8和Notch相关因子。在4T1、MCF-7（ER+）和MDA-MB231（ER?）BC细胞中研究了leptin诱导VEGF/VEGFR2 mRNA和蛋白表达；PEG化leptin拮抗剂（PEG-LPrA2）处理异种移植小鼠后，leptin介导的VEGF水平和VEGF/VEGFR2上调被观察。ER+ MCF-7异种移植中PEG-LPrA2不影响血浆leptin水平，体重也无显著差异。在无VEGF的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）中，leptin诱导VEGFR2（Tyr¹¹⁷）经COX-2、p38 MAP和AKT通路磷酸化，PEG-LPrA2阻断leptin和VEGFR2而抑制血管生成。高能量饮食（HED）与热量限制饮食（CRD）的同基因免疫健全上皮OC小鼠中，Akt和mTOR激活增加，AMPK和SIRT1激活降低，并随肿瘤多器官进展出现leptin、胰岛素、IGF-1、MCP-1、VEGF和IL-6升高。雌激素介导通路也影响BC和OC中VEGF和leptin表达，VEGFR、OB-R和ER共表达促进增殖和血管生成表型；该相互作用在绝经后肥胖女性中尤其相关。
VEGF-Leptin信号轴的治疗靶向（Therapeutic Targeting of the VEGF-Leptin Signaling Axis）。BC和OC生物异质性要求个性化治疗。肥胖相关肿瘤具有独特代谢和炎症特征，可影响抗血管生成和内分泌治疗反应。单细胞测序和空间转录组学等分子谱技术有助于理解脂肪组织信号和肿瘤缺氧如何塑造个体VEGF-leptin网络。抗VEGF治疗策略（Anti-VEGF Therapeutic Strategies）：Bevacizumab是人源化抗VEGF-A单克隆抗体，抑制VEGF与VEGFR-1和VEGFR-2相互作用，阻断VEGF-A信号，抑制肿瘤血管生成和内皮细胞增殖。OC中bevacizumab在首次和复发治疗中改善无进展生存，FDA批准用于晚期或复发上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌；转移性BC中bevacizumab并非批准治疗，其FDA批准于2011年撤回。多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如cediranib、pazopanib和nintedanib也在BC和OC中研究，但尚未获FDA批准；cediranib主要靶VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3，pazopanib阻断VEGFR及其他受体酪氨酸激酶如PDGFR和c-Kit，nintedanib靶VEGFR、PDGFR和FGFR。血管正常化概念支持短暂调节异常肿瘤血管可改善药物摄取、免疫细胞浸润和系统治疗反应。靶向Leptin信号（Targeting Leptin Signaling）：直接抑制leptin信号仍处早期，对肥胖相关恶性肿瘤有前景，但迄今尚无明确可识别的活性临床试验专门评估leptin或其受体药理抑制作为BC或OC抗癌策略。Ob-R拮抗剂、中和抗体、肽抑制剂和小分子抑制剂在临床前BC和OC模型中显示抗增殖和抗血管生成活性。Leptin信号通过JAK/STAT3、PI3K/Akt和MAPK/ERK促进肿瘤生长，调节增殖、干性、代谢适应和抗凋亡；实验性抑制leptin信号可降低VEGF表达、损害肿瘤血管生成并抑制转移。肥胖相关癌症可能更依赖leptin介导的致癌信号，提示leptin靶向治疗可能对代谢紊乱患者特别有益。联合治疗（Combination Therapies）：同时抑制血管生成和代谢信号可能优于单药。抗VEGF联合PARP抑制剂在OC中显示显著临床活性，例如olaparib联合cediranib在临床试验中显著改善复发铂敏感OC的无进展生存。新策略探索血管生成抑制剂与leptin信号、STAT3、PI3K/Akt/mTOR和免疫检查点分子抑制剂联合，以克服肿瘤异质性、代谢可塑性和适应性抵抗。挑战与抵抗机制（Challenges and Resistance Mechanisms）：抗血管生成治疗虽有效，但持续缓解有限，肿瘤可快速产生适应性抵抗。BC和OC中抑制VEGF信号常导致瘤内缺氧，反而通过激活HIF-1α和补偿促血管生成通路促进侵袭性；肿瘤可通过FGF、PDGF、血管生成素和IL介导炎症信号恢复血管生长。肿瘤代谢可塑性也是挑战，治疗应激下癌细胞重编程以在缺氧和营养缺乏下存活，PI3K/Akt/mTOR和STAT3激活维持增殖、抗凋亡和癌症干细胞存活。Leptin信号是治疗抵抗的重要因素，可在VEGF抑制期间维持血管生成和存活通路；升高leptin经JAK/STAT3和PI3K/Akt促进VEGF表达、内皮活化和化疗抵抗。临床与生物标志物意义（Clinical and Biomarker Implications）：VEGF和leptin已成为BC和OC有前景的循环和组织生物标志物。血清VEGF升高常与肿瘤血管密度、转移潜能和晚期相关；OC中VEGF在恶性腹水尤其升高，与肿瘤负荷和腹膜种植相关。肥胖相关BC和OC中leptin表达和Ob-R激活增加，提示参与肿瘤发生和进展。联合VEGF和leptin测量可通过整合TME中血管生成和代谢特征增强诊断精度。研究提示同时评估脂肪因子和血管生成谱有助于区分侵袭性表型与低侵袭阶段，但临床应用仍受患者间变异、肥胖相关混杂因素和标准化阈值缺乏限制。
未来方向与结论（Future Directions and Conclusion）。该综述独特整合VEGF-leptin串扰与生物标志物和治疗意义。VEGF-leptin轴在BC和OC整合血管生成、炎症和代谢信号中起核心作用。未来研究应聚焦基于生物标志物的研究，纳入循环VEGF和leptin水平、体重指数（BMI）、HIF-1α活性和Ob-R表达，以识别可能受益于靶向抗血管生成治疗的患者。Leptin导向治疗包括Ob-R拮抗剂及下游STAT3和PI3K/Akt信号抑制剂，临床前研究显示有前景抗肿瘤作用。联合靶向VEGF信号以及代谢和炎症通路可帮助克服抗血管生成抵抗。近期研究提示同时抑制HIF-1α、STAT3和mTOR可改善疗效，限制TME补偿生存信号。整合血管生成、代谢和免疫生物标志物的个性化治疗策略可能比常规标准治疗提供更可持续临床获益；抗VEGF治疗与内分泌治疗、PARP抑制剂或免疫检查点抑制剂联合是重要研究方向。VEGF和leptin在BC和OC肿瘤进展中密切相互关联，通过协调激活PI3K/Akt、MAPK/ERK、JAK/STAT3、mTOR和HIF-1α信号通路，VEGF-leptin轴可能促进血管生成、增殖、代谢适应和转移。肥胖相关高leptin血症进一步增强这些致癌过程并导致治疗抵抗。随着全球肥胖率上升，阐明VEGF-leptin相互作用对推进癌症治疗至关重要。利益披露（Disclosure）：作者报告本工作无利益冲突。