尊敬的编辑：
我们怀着极大的兴趣阅读了 Alagbonsi 等人发表的研究，该研究报道，经过多变量调整后，年龄是卢旺达2型糖尿病患者治疗结局和并发症结局中唯一具有独立关联性的因素。引用1 尽管该问题很重要，但我们认为存在若干方法论问题，限制了作者所做出的因果解释。
首先，研究未测量糖尿病病程，而病程是公认的年龄与并发症之间关系的混杂因素。并发症结局仅以横断面方式定义（微血管和大血管事件的有/无），且未对确诊以来经过的时间进行调整。大型队列研究和注册研究反复表明，微血管并发症的主要独立预测因素是糖尿病病程，而非年龄本身，且病程效应在年轻患者中实际上最强。引用2–4 例如，Zoungas 等人对 ADVANCE 试验的分析发现，年龄（或诊断年龄）可预测大血管事件和死亡，但只有病程能独立预测微血管事件。引用2 一项包含 3419 例2型糖尿病患者的澳大利亚队列也发现了相同模式。引用3 在缺乏病程数据的情况下，本文报告的年龄效应无法与未测量的病程效应相区分，而讨论中所提出的生物学解释（血管老化、肾单位储备）在缺少此项调整的情况下也是推测性的。
其次，死亡被包含在"治疗结局"中，这可能从机械层面而非生物学层面造成年龄关联的偏倚。随访期间死亡的患者被归类为"未改善"。由于全因死亡率随年龄增长而急剧上升，且与血糖反应无关，将死亡编码为治疗失败将倾向于对≥65岁参照组产生不利影响，无论其血糖反应是否存在真实差异，从而夸大了年轻年龄的表观保护效应。该论文未报告各年龄组的死亡人数，因此无法评估报告的患病率比中有多少反映了死亡而非糖化血红蛋白的变化。
"改善"结局的定义存在均值回归的易感性。改善定义为糖化血红蛋白 < 7.0% 或较基线下降≥1.0个百分点。基线糖化血红蛋白较高的患者在机械上拥有更多空间来记录≥1个百分点的下降，这与任何真实的治疗效果无关。各年龄组的基线糖化血红蛋白未予报告，因此不清楚年轻患者是否仅仅起始于更严重的糖代谢异常（鉴于作者本人所注意到更激进的疾病进展，这一点具有合理性）引用5，从而仅凭该标准就更有可能被归类为"改善"。
研究中对不可信的糖化血红蛋白值未进行核查，尽管对肌酐离群值进行了等效审查。据报道，糖化血红蛋白值高达30%（表1）。大多数认证检测方法的线性/可报告范围约为16–20%，实验室指南建议对任何>15%的糖化血红蛋白结果进行验证，以排除可能的血红蛋白变异体干扰。引用6，引用7 作者明确验证并论证了其极端的肌酐值，却未对同样不可信的糖化血红蛋白数值施加可比的审查，这引发了数据质量方面的担忧，可能影响描述性统计和结局分类。
该研究的核心主张——即在该人群中，年龄独立于治疗类型和生活方式因素而驱动治疗结局和并发症结局——具有合理性，但在未考虑糖尿病病程、死亡误分类和结局定义伪影的情况下，证据尚不充分。我们建议作者在任何后续工作中报告糖尿病病程、各年龄分层的基线糖化血红蛋白以及各年龄组的死亡人数，这将使读者能够判断所报告的"年龄效应"中有多少可归因于年龄本身，而非这些相关性但本质上不同的变量。
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