高脂饮食诱导表观遗传叶酸一碳代谢失调与同型半胱氨酸血症经 SLC25A/SLC7A 转运及 H2S 转硫途径驱动射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）的机制与 suramin 干预框架

《Journal of Cardiovascular Development and Disease》：Epigenetic Mechanism of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction (HFpEF)

　　

射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）是代谢功能障碍和高血压患者的主要病因之一。长期高脂饮食（HFD）造成代谢功能障碍以及表观遗传叶酸一碳代谢（FOCM）失调，升高同型半胱氨酸（Hcy）水平（同型半胱氨酸尿症或HHcy的特征）。同型半胱氨酸尿症与血压升高（通过废除eNOS通路）和高血压相关。目前尚不清楚HFD与同型半胱氨酸尿症是否协同促进HFpEF。HFD可能通过SLC25A转运体增加转运并失调FOCM，造成同型半胱氨酸尿症。suramin抑制SLC25A可能减弱HFD和同型半胱氨酸尿症期间的FOCM、DNMT1和TET2水平以及心脏功能障碍。由于HFD增加甲硫氨酸并通过SLC7A转运体减少同型半胱氨酸转硫作用，研究人员假设诱导SLC7A将增加同型半胱氨酸转运进入线粒体转硫途径，并在HFD和同型半胱氨酸尿症期间产生H₂S。待检验的总假设是：HFD通过SLC25A增加甲硫氨酸转运并诱导表观遗传FOCM、同型半胱氨酸尿症，并通过SLC7A、CBS/CSE/3MST和H₂S减少线粒体转硫作用，从而导致HFpEF。本综述引入一个新的框架，以理解饮食诱导的表观遗传破坏如何通过改变同型半胱氨酸代谢和高血压促进HFpEF。此外，本综述探索通过suramin抑制SLC25A以抵消这些作用的治疗潜力。从这些研究中获得的见解将强调HFD诱导的HFpEF的关键作用，并为新干预措施开辟途径。

论文解读

研究背景与问题：HFpEF和射血分数中间范围心力衰竭（HFmrEF）被认为是心脏相关死亡的风险因素，但缺乏具体治疗策略。按照2026 ESC心力衰竭管理指南，HFmrEF分类已被移除；当前表型为HFrEF（LVEF＜50%）和HFpEF（LVEF≥50%）。当前使用甾体或非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）治疗HFpEF未产生显著结局；现行指南和共识支持钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT₂）抑制剂用于HFpEF/HFmrEF，并有较强证据支持减少心力衰竭事件。流行病学上，HFpEF原因之一是饮食诱导的代谢综合征。在HFD尤其是红肉饮食中，甲硫氨酸是主要氨基酸，其代谢通过表观遗传机制，并经肠道菌群失调以及甲硫氨酸和同型半胱氨酸SLC25A/SLC7A转运体，促成心脏纤维化和线粒体生物能量途径改变。药理学上，suramin抑制SLC25A。HFpEF期间肾脏容量潴留由生物标志物中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）指示。因此，有必要讨论HFpEF与饮食、甲硫氨酸和一碳代谢、同型半胱氨酸及血管/心脏重构、表观遗传机制、线粒体硫代谢、转硫途径和H₂S生成之间的关系。SLC25A/SLC7A转运体是实验靶点，具有治疗意义和局限。

HFpEF与肥胖、高血压、糖尿病、衰老等“双重或三重打击”相关。富含甲硫氨酸饮食可破坏节律性甲基化/去甲基化及表观遗传基因调控。100 g红肉约含1 g甲硫氨酸，对单一氨基酸而言非常高。甲硫氨酸是DNA、RNA和蛋白甲基化表观遗传调控的中心。甲基从甲硫氨酸转移到DNA/RNA/组蛋白会产生同型半胱氨酸；同型半胱氨酸需回收为甲硫氨酸，否则会造成神经管缺陷等神经缺陷，因此妊娠期使用叶酸。表观遗传控制基因有三种主要方式：染色质乙酰化/去乙酰化；慢性HFD造成代谢功能障碍和FOCM失调，升高Hcy；miRNA、RNA腺苷脱氨酶（ADAR）、m⁶A和m⁵C。硫转硫途径从同型半胱氨酸产生H₂S；S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）经SAH水解酶（SAHH）水解为同型半胱氨酸和腺苷，腺苷代谢为尿酸，也可由ADAR甲基化为m⁶A。当前问题在于HFpEF精确机制不清，缺乏直接干预靶点；高血压、高胆固醇、高脂、同型半胱氨酸尿症、糖尿病、肥胖和衰老与HFpEF相关，但无已知直接靶点。同型半胱氨酸尿症是Hcy代谢遗传病并导致HHcy，两者相关。Hcy经eNOS通路促进高血压；Hcy升高由FOCM表观遗传节律甲基化/去甲基化失调造成，与高血压相关，但机制未知。红肉、甲硫氨酸摄入、肠道菌群失调与三倍死亡风险相关。甲硫氨酸限制饮食可改善肌肉再生能力，并缓解HHcy。因此，通过suramin阻断甲硫氨酸细胞转运SLC25A、减轻FOCM/HHcy、改善心脏功能并逆转HFpEF具有新颖性。suramin是SLC25A药理抑制剂，但为多效性化合物，可非选择性拮抗嘌呤能受体P2X/P2Y并抑制多种细胞酶；研究人员计划在体内或体外分离SLC25A特异性效应，包括遗传沉默模型（siRNA/shRNA或CRISPR/Cas9敲除）验证靶点。抑制甲基转移酶可恢复表观遗传代谢并改善再生能力。甲硫氨酸是表观遗传DNA/RNA/蛋白和组蛋白甲基化底物，并经SAM/SAH/SAHH通路产生Hcy；Hcy再经转硫CBS/CSE/3MST和SLC7A通路转化为H₂S。HFD、甲硫氨酸转运、SLC25A激活、FOCM失调和高同型半胱氨酸血症减少Hcy经SLC7A/H₂S转硫信号向线粒体转运，并导致HFpEF。HFD通过转运和代谢途径引发心脏重构。HHcy由Hcy回收受损引起，通过FOCM增加H₃K₄、H₃K₉和H₄K₂₀表观遗传甲基化，基因书写器（DNMT）增加、擦除器（TET/FTO）减少。高同型半胱氨酸血症破坏DNMT1/TET2比值，导致异常组蛋白（H₃K₄、H₃K₉、H₄K₂₀）和DNA甲基化。未来将定位心肌细胞或心脏成纤维细胞特定基因启动子或位点，证明改变比值驱动心脏僵硬或顺应性丧失。HFD通过表观遗传基因控制产生代际效应。高甲硫氨酸HFD导致肠道菌群失调，扰乱DNA/RNA和蛋白/组蛋白上表观遗传节律甲基化/去甲基化比值，经DNMT1/TET2比值产生HHcy。FOCM通路回收Hcy到甲硫氨酸。SLC25A转运和FOCM表观遗传DNA甲基化是表观遗传记忆标志。单细胞RNA测序分析显示同型半胱氨酸尿症中SLC25A转运体增加。

研究人员开展的是综述性理论整合，提出HFD-SLC25A-DNMT/TET-SLC7A-H₂S框架和待检验假设，未报告原始实验。结论上，SLC25A增加将增加节律性甲基化/去甲基化，通过DNMT与TET/FTO比值引起线粒体生物能量通路功能障碍，产生HHcy并促进HFpEF；SLC25A-KO或suramin可减轻HFD诱导的表观遗传失调和HFpEF；SLC7A过表达增加H₂S可能减轻HFpEF。其意义在于强调HFD诱导的HFpEF关键作用，并为新干预开辟途径。

关键技术方法（≤250字）：原文为综述/理论整合，未提供原始实验样本队列来源。提出或引用的关键技术包括：SLC25A基因敲除（SLC25A-KO）、siRNA/shRNA或CRISPR/Cas9遗传沉默以验证SLC25A靶点；suramin药理抑制SLC25A；过表达SLC7A的转基因小鼠以增强同型半胱氨酸线粒体转硫和H₂S生成；单细胞RNA测序分析同型半胱氨酸尿症中SLC25A变化；比较血清与尿液金属蛋白酶，尤其尿液NGAL，以评估肾脏贡献。样本队列来源原文未提供。

研究结果按小标题总结：1. Introduction：通过指南与文献整合，指出HFpEF/HFmrEF治疗困境，MRA效果有限，SGLT₂抑制剂获支持；饮食诱导代谢综合征、红肉甲硫氨酸、SLC25A/SLC7A、suramin和NGAL构成临床背景。2. Background：2.1 Diet and Epigenetics：通过文献综述提出HFD和代谢功能障碍患者心梗和卒中死亡风险增加，HFpEF机制不清；Hcy经eNOS通路促进高血压；100 g红肉约含1 g甲硫氨酸；表观遗传有三种主要机制；HFD通过SLC25A、FOCM、DNMT1/TET2比值及组蛋白H₃K₄、H₃K₉、H₄K₂₀甲基化产生HHcy；单细胞RNA测序显示同型半胱氨酸尿症中SLC25A增加。2.2 Epigenetics and Cardiac Fibrosis：通过文献总结，DNMT3A和DNMT1在成纤维细胞中以SMAD依赖方式高甲基化沉默SOCS3，激活STAT3，促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转变、胶原释放和纤维化；DNMT3A遗传或药理失活可逆转表型并改善小鼠实验性纤维化；BRD4小分子抑制剂可缓解心脏纤维化；研究人员曾显示Hcy以剂量和时间依赖方式诱导胶原表达，并激活小鼠主动脉内皮细胞中成纤维细胞向肌成纤维细胞分化；既往在人类终末期心力衰竭即HFrEF中显示ADAM参与Cx43降解；炎症连接代谢功能障碍、内皮活化、NF-κB信号、细胞因子、成纤维细胞活化和心肌纤维化。3. Mitochondrial Epigenetics Lipid and Homocysteine Theories：基于McCully同型半胱氨酸理论，高动物蛋白低B族维生素饮食与高同型半胱氨酸水平相关，提示心血管疾病（CVDs）与蛋白中毒相关，不同于胆固醇/脂质理论；抗同型半胱氨酸饮食强调应摄入天然B族维生素来源并限制动物蛋白，而抗胆固醇饮食强调避免高饱和脂肪和胆固醇食物；研究人员提出SLC25A抑制剂可降低甲硫氨酸和同型半胱氨酸细胞内水平并减轻HFpEF。4. Conclusions：总结假设，SLC25A增加导致节律性甲基化/去甲基化增强，经DNMT与TET/FTO比值引起线粒体生物能量途径功能障碍，产生HHcy并促进HFpEF；建议使用SLC25A-KO或suramin；SLC7A过表达增加H₂S；肾脏NGAL可能揭示贡献；DNMT1抑制减轻Hcy诱导高血压；同型半胱氨酸尿症导致夜间高血压和心源性猝死；许多证据为间接、临床前或从其他疾病模型外推；同型半胱氨酸尿症与高同型半胱氨酸血症不同义；SLC25A5a和SLC7A3a定位待证；未来需评估过表达安全性、转运化学计量和潜在毒性。

讨论部分总结与结论翻译：研究人员认为，甲硫氨酸转运体SLC25A增加将增加节律性甲基化/去甲基化，并通过表观遗传基因书写器（DNMT）和擦除器（TET和FTO）比值引起线粒体生物能量通路功能障碍，产生HHcy并促进HFpEF。为此，使用SLC25A-KO或SLC25A抑制剂suramin减轻HFD诱导的表观遗传失调和HFpEF很重要。此外，由于同型半胱氨酸由线粒体SLC7A转运体转运并产生H₂S，使用过表达SLC7A并增加同型半胱氨酸产生H₂S的转基因小鼠减轻HFpEF将非常有趣。尽管降低HHcy和H₂S治疗可减少肥胖并棕色化脂肪，但机制不清。首次确定同型半胱氨酸线粒体转运体（SLC7A）是否通过H₂S增加线粒体硫代谢、转硫和生物能量并减轻HFD诱导的HFpEF将是新颖的。肾脏在HFpEF发展中的作用被提出，但很少研究证明肾脏贡献。血清与尿液金属蛋白酶差异，尤其尿液NGAL与血清比较，将揭示NGAL在HFpEF中的贡献。同型半胱氨酸尿症通过废除eNOS通路增高血压和高血压。HFD与同型半胱氨酸尿症是否促进HFpEF尚不清楚。DNMT1抑制减轻同型半胱氨酸诱导的高血压，提示同型半胱氨酸作为表观遗传副产物导致高血压。同型半胱氨酸尿症导致夜间高血压和心源性猝死。假设是HFD通过SLC25A增加甲硫氨酸转运，诱导表观遗传FOCM、同型半胱氨酸尿症，并通过SLC7A、CBS/CSE/3MST和H₂S减少线粒体转硫，导致HFpEF。局限性包括：虽然提出HFD-SLC25A-DNMT/TET-SLC7A-H₂S通路等作为已证明因果机制，但许多证据是间接、临床前或从其他疾病模型外推。同型半胱氨酸尿症和高同型半胱氨酸血症非同义：前者一般指罕见遗传代谢病，后者描述遗传、营养、肾脏或其他原因导致的循环同型半胱氨酸升高。SLC25A5a和SLC7A3a被提出分别转运甲硫氨酸或同型半胱氨酸，可提供直接支持证据并阐明其细胞和线粒体定位。假设建议在转基因小鼠中过表达SLC7A转运体以增强同型半胱氨酸线粒体H₂S产生。未来，研究人员将进一步研究组成型线粒体氨基酸/转运体过表达的生理安全性、转运化学计量或潜在全身毒性。