下背痛中的炎症生物标志物：运动干预的生理学机制与临床启示——一项叙述性综述

《Physiologia》：Inflammatory Biomarkers in Low Back Pain: Physiological Insights and Implications for Exercise: A Narrative Review

　　

中文翻译 下背痛（Low Back Pain, LBP）是导致残疾的主要原因之一，且日益被认识到是一种涉及复杂炎症和神经免疫机制的多因素疾病。炎症生物标志物可能为疼痛持续存在的生物学过程提供洞见，并可能在患者分层和治疗监测方面具有潜在价值。本叙述性综述综合了下背痛中炎症生物标志物的现有证据及其潜在的病理生理学意义，特别强调了运动对炎症和神经免疫反应的影响。文献检索在PubMed/MEDLINE和Google Scholar中进行，使用了与下背痛、慢性下背痛、炎症生物标志物、细胞因子、趋化因子、神经炎症、敏化、运动和物理治疗相关的术语组合，未设发表日期限制。根据与综述目标的相关性、方法学严谨性、时效性以及与下背痛人群的直接相关性，纳入了相关的系统综述、荟萃分析、叙述性综述、观察性研究、干预性研究及部分机制性研究。研究最多的促炎生物标志物包括白细胞介素（Interleukin, IL）-1β、IL-6、IL-8和IL-17；肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-alpha, TNF-α）；干扰素-γ（Interferon-gamma, IFN-γ）；C反应蛋白（C-reactive Protein, CRP）和高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive Protein, hs-CRP）。常被研究的抗炎细胞因子包括IL-4、IL-10、IL-13和转化生长因子-β（Transforming Growth Factor-beta, TGF-β）。运动是下背痛保守治疗的基石，可能同时发挥促炎和抗炎效应，其反应取决于运动类型、强度、持续时间、训练状态以及所涉及的组织等因素。然而，运动对下背痛炎症生物标志物的影响仍未完全阐明，且各研究结果不一致。更好地理解这些关系可能有助于阐明运动的生物学效应，并促进更具个体化和生物学依据的物理治疗及运动为基础的下背痛管理策略。

主体内容总结

3. 炎症生物标志物在下背痛病理生理学中的作用

下背痛是一种涉及伤害性疼痛和神经病理性疼痛机制的多因素疾病。根据生物学功能，已在下背痛患者中研究了众多炎症生物标志物，通常分为促炎和抗炎介质两大类。研究最多的促炎生物标志物包括IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17、TNF-α、IFN-γ、CRP和hs-CRP；最常研究的抗炎细胞因子包括IL-4、IL-10、IL-13和TGF-β。现有证据表明，相较于单一生物标志物的浓度，促炎与抗炎介质之间的平衡更为重要。

下背痛相关的炎症生物标志物谱超出了经典细胞因子和急性期蛋白的范围。观察性研究发现GDF-15、瘦素、chemerin和卵泡抑素在下背痛个体中升高，其中GDF-15在调整协变量后仍与下背痛相关残疾独立相关。Vaspin作为一种脂肪组织来源的丝氨酸蛋白酶抑制剂，与多种下背痛相关的疼痛和残疾表型相关，提示脂肪组织生物学、身体成分与肌肉骨骼疼痛之间可能存在联系。GDF-15和vaspin还与关节突关节骨关节炎的影像学特征独立相关，GDF-15同时与腰椎间盘退变相关。在腰椎牵引治疗的研究中，vaspin与RANTES、IL-2、IL-17A、IL-4和IL-10联合检测，其生物标志物反应和临床结局关联因身体质量指数而异，提示代谢和肥胖相关因素可能影响炎症及对治疗的生物标志物反应。

机制和实验证据进一步揭示了局部炎症如何促成下背痛。脊柱结构尤其是椎间盘的退行性改变可激活伤害感受器并触发局部炎症反应。椎间盘退变过程中，细胞因子产生的失调可能改变炎症微环境，破坏椎间盘稳态并促进退变进展。促炎细胞因子特别是TNF-α和IL-1β可刺激神经生长因子的产生，促进病理性神经长入退变椎间盘组织，从而促成椎间盘源性疼痛。在椎间盘突出中，炎症、免疫细胞浸润和新生血管形成可能进一步增强伤害性信号传导。

外周敏化是连接局部炎症和组织损伤与下背痛发生和持续的另一机制通路。组织损伤可触发促炎细胞因子和致痛介质的释放，包括IL-1β、IL-6、TNF-α、NGF、缓激肽、P物质、前列腺素、内源性阿片类物质和谷氨酸，这些介质可激活并敏化外周伤害感受器，降低感觉神经元激活阈值并增加其兴奋性。TNF-α和IL-1β还可增强背根神经节神经元的兴奋性，增加向脊髓的伤害性信号传导。持续的外周敏化可能增加传入伤害性输入，促进下背痛中枢敏化的发生和维持。

低度全身性炎症的特征是炎症通路的持续低水平激活和循环炎症介质浓度升高，伴随免疫细胞特别是巨噬细胞的激活。循环炎症介质可通过外周神经末梢和背根神经节机制影响伤害性处理和周围神经元兴奋性，持续炎症信号可能影响外周组织之外的伤害性处理，促成中枢敏化的发生或维持，为全身炎症、外周敏化和中枢敏化之间提供了合理的生物学联系。

中枢敏化是促成下背痛持续和慢性化的另一机制。持续伤害性输入和炎症信号可增强中枢疼痛处理网络的反应性。在慢性下背痛中，这一过程可能涉及神经元与脊髓胶质细胞包括小胶质细胞和星形胶质细胞之间相互作用的改变。这些神经免疫相互作用可通过释放或调节炎症和神经活性介质改变突触传递和伤害性处理。BDNF作为神经营养因子而非经典炎症生物标志物，可能影响抑制性神经传递从而促进持续性伤害性信号。总体而言，局部组织炎症、循环炎症介质和伤害性处理改变可能在LBP持续和慢性化过程中协同作用。

4. 运动对下背痛炎症生物标志物的影响

运动是下背痛保守治疗的基石。运动生理学证据表明，运动中骨骼肌释放肌因子和代谢物，包括IL-6、BDNF和乳酸，可能参与免疫调节和疼痛调节。运动诱导的IL-6可通过刺激IL-10和IL-1Ra等抗炎介质并调节促炎细胞因子信号发挥抗炎效应。中等强度运动可能促进抗炎反应，包括调节TNF-α和IL-1β等促炎细胞因子并增加IL-10等抗炎介质。运动还可调节伤害性离子通道如TRPV1和Nav1.8的活性和表达，并通过儿茶酚胺介导的机制影响骨骼肌灌注和免疫细胞活性。

有氧运动因其改善慢性下背痛患者身体功能和缓解疼痛的潜力而受到关注。规律运动可能通过调节细胞因子信号、免疫调节和代谢通路影响炎症过程。系统综述报告了运动和其他干预后血液炎症生物标志物的变化，但结果异质性较大。TNF-α水平在某些运动干预后下降，但反应可能不如其他炎症标志物一致。炎症生物标志物的变化应被视为参与运动计划相关的潜在生理适应，而非炎症减轻与疼痛改善之间直接因果关系的证据。

抗阻训练可能通过局部力学适应和全身生理机制发挥有益效应。通过增强躯干和下肢肌肉的力量和功能能力，抗阻训练可增强动态关节稳定性、重新分配机械负荷并减少关节结构的过度应力。此外，骨骼肌在运动中及运动后作为内分泌器官释放肌因子进入循环，可影响全身免疫、代谢和神经化学过程。IL-6在抗阻运动后急性升高，在运动背景下主要发挥抗炎效应。重复运动可能随时间降低基础炎症活性，促进更有利的抗炎环境。

运动控制练习和核心稳定训练主要针对神经肌肉协调、本体感觉和运动质量。尽管其炎症生物标志物的直接效应研究较少，但运动效率和神经肌肉控制的改善可能减少机械负荷和伤害性输入。

运动处方缺乏共识是标准化临床实施的主要挑战之一。FITT框架为运动处方提供了实践基础，但运动方案、参与者特征和结局指标的异质性限制了研究间的直接比较。疼痛表型的差异提示统一运动处方可能不适用于所有慢性下背痛患者。未来物理治疗策略可能受益于更个性化和分层的方法，可能纳入客观生物标志物以识别最可能对特定运动方式产生反应的患者。

5. 炎症生物标志物在下背痛中的诊断和预后潜力

下背痛管理的主要挑战之一是其显著的异质性。相似临床表现的患者可能具有不同的潜在机制，包括椎间盘退变、外周炎症、中枢敏化、神经病理性疼痛、心理社会因素和代谢功能障碍。炎症生物标志物可能有助于表征常规临床评估难以捕获的生物学特征。多项研究报告了部分下背痛患者循环中IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-8、MCP-1和hs-CRP水平升高，提示低度全身性炎症可能参与部分个体的下背痛。然而，患者与健康个体之间生物标志物浓度的显著重叠限制了单一生物标志物的诊断效用。炎症生物标志物更适合作为补充性测量手段而非独立的诊断测试。结合多种细胞因子和趋化因子的多重生物标志物组合可能比单一标志物更具潜力。

在预后价值方面，多项纵向研究中基线促炎细胞因子水平升高与更大疼痛强度、更严重残疾和症状持续相关。IL-6是研究最一致的生物标志物之一，其浓度升高与持续疼痛和较差身体功能相关。TNF-α和IL-1β升高与更严重疼痛相关。hs-CRP升高可能与更大残疾和持续症状相关，尤其是在存在代谢危险因素的个体中。IL-10等抗炎介质的较低浓度可能反映炎症消退能力受损。但这些关联不应被解读为单一生物标志物是经过验证的预后标志物，前瞻性验证和临床意义的预测性能证据仍然有限。

生物标志物用于患者分层是相关但不同的概念。促炎与抗炎介质之间的平衡以及多重生物标志物谱可能比单一标志物浓度提供更多生物学表型特征信息。然而，基于生物标志物的分层目前仍是研究概念而非既定临床方法。年龄、性别、肥胖、吸烟、睡眠、心理压力、体力活动、药物使用和合并症等因素的显著变异限制了基于生物标志物的预后或分层模型的开发。需要稳健的前瞻性验证来确定生物标志物知情的分层是否能改善下背痛的治疗选择或临床结局。

6. 讨论

本综述综合了炎症生物标志物在下背痛病理生理学中的作用以及运动调节炎症过程的机制证据。总体而言，最一致的证据表明炎症和神经免疫过程与下背痛相关，但关联强度和性质因下背痛表型和生物标志物背景而异。IL-6和TNF-α在多个下背痛人群中与更严重疼痛和残疾相关。IL-6体现了细胞因子活性的背景依赖性：慢性炎症性IL-6可能促成疼痛敏化，而运动中骨骼肌释放的短暂IL-6主要作为肌因子发挥抗炎作用。单一生物标志物难以充分捕捉下背痛的生物学复杂性，多生物标志物组合可能比孤立标志物提供更大价值。

运动改变下背痛炎症生物标志物的证据有前景但仍不确定。运动诱导的肌因子特别是IL-6可能刺激IL-10和IL-1Ra并抑制TNF-α，重复运动可能降低基础促炎活性、氧化应激和NF-κB信号。然而，对炎症生物标志物的影响仍具有异质性，可能取决于运动方式、强度、频率、持续时间、依从性和参与者特征。有氧和联合有氧-抗阻运动对hs-CRP、TNF-α和IL-6等全身炎症标志物显示出潜在有益效应，但研究间结果不一致。近期证据表明，运动后的临床改善不一定伴随循环炎症生物标志物的可测量变化，外周炎症标志物可能无法完全捕捉运动相关改善的生物学机制。

7. 未来方向

未来研究应确定产生临床意义生物标志物变化的最佳运动剂量和方式，制定标准化的生物标志物评估方案，并识别最可能对特定物理治疗干预产生反应的患者亚群。将炎症生物标志物与神经影像学、定量感觉测试、遗传学和数字健康措施相结合的纵向研究可能进一步阐明运动诱导下背痛变化的机制。应特别关注多生物标志物谱及其在患者分层和个体化运动处方中的潜在作用。

8. 结论

下背痛日益被理解为涉及炎症、外周和中枢敏化、神经免疫过程和适应不良神经可塑性相互作用的多维疾病。炎症生物标志物可能为下背痛的生物学异质性提供重要洞见，并具有患者分层、预后评估和治疗反应监测的潜在价值，但目前尚无单一生物标志物具有足够的特异性或诊断准确性用于常规临床使用。运动不仅是力学干预，也是炎症和神经免疫通路的潜在调节因素。然而，现有证据尚不能确定炎症或神经免疫通路的调节是运动临床获益的原因。需要采用标准化方法、纵向设计和多维生物标志物谱的进一步研究来确定运动诱导的生物学变化与临床结局之间的关系。