《Human Fertility》：The use of gametes from donors who have undergone expanded carrier screening: a guidance for UK practice
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扩展性携带者筛查（Expanded carrier screening, ECS）在辅助生殖技术（assisted reproductive technologies, ART）中日益被提供，尤其是作为供者配子选择的一个组成部分。随着基因组检测选择快速演变，解
扩展性携带者筛查（Expanded carrier screening, ECS）在辅助生殖技术（assisted reproductive technologies, ART）中日益被提供，尤其是作为供者配子选择的一个组成部分。随着基因组检测选择快速演变，解读ECS结果的复杂性给供者配子受者及支持他们的医疗保健专业人员带来重大挑战。与此同时，监管框架和专业指南未能与这些技术发展保持同步，导致临床实践与正式指南之间存在差距。本文旨在总结当前实践，强调将ECS整合到配子选择中产生的新问题，并提供建议以促进知情决策。
论文解读：接受扩展性携带者筛查（ECS）的供者配子使用——英国实践指南
研究背景：常染色体隐性（autosomal recessive, AR）疾病携带者筛查用于评估个体是否携带致病性遗传变异或等位基因。若双方配子提供者在同一基因中均携带致病性变异，其子代有25%（1/4）风险罹患与该基因相关的隐性遗传病。AR疾病种类数千，不同人群频率不同，携带者筛查检测根据临床背景形成不同panel。供者库使用这些检测的实践和政策差异很大。人类受精与胚胎学管理局（Human Fertilisation and Embryology Authority, HFEA）实践规范建议，配子供者应按照相关专业机构指南接受筛查。英国现行专业机构指南不推荐ECS，并规定通常供者不应为AR基因杂合子；但指南也指出，隐性基因疾病不是捐赠的绝对禁忌证，前提是受者接受检测以排除子代发生隐性疾病的可能、已接受遗传咨询，并充分知情同意并同意承担继续治疗的风险。研究人员认为，“供者通常不应为AR基因杂合子”的概念不一致，因为若筛查足够广泛，所有个体都可能至少是一种AR疾病的携带者。这可能阻碍使用已接受ECS且被发现为携带者的供者，对携带状态无健康影响的AR疾病尤其不合理。过去十年技术进步使全基因组测序可负担，促成泛族裔方法，将携带者筛查扩展至许多已知AR疾病，而不论人群患病率。当前格局中，供者遗传病筛查缺乏统一框架，包括家族史问卷和一些遗传筛查。HFEA实践规范要求评估家族中已知遗传病的传播风险，并向受者清楚解释相关疾病和降低风险措施。专业机构指南建议进行核型检测以发现染色体异常，并筛查所有供者的囊性纤维化、地中海贫血、镰状细胞病，以及供者族裔背景中流行的其他疾病，如地中海人群的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD）缺乏和东欧德系犹太人后裔的Tay-Sachs病。指南不推荐ECS，但承认供者库正在实施ECS，这可导致困难决策，例如是否应为受者检测提供供者匹配。由于供者精子越来越多从供者已接受ECS的供者库购买，因此需要为诊所和患者提供指南。ECS对平均配子受者可能无临床获益，因为许多纳入ECS的疾病在普通人群中患病率低。符合临床效用标准的疾病共同携带风险（受者与供者均为同一基因致病性变异携带者的风险）估计约为2%–2.6%。ECS通常未纳入使用自体配子的治疗路径。欧洲人类生殖与胚胎学学会（European Society of Human Reproduction and Embryology, ESHRE）伦理委员会意见认为，ECS可提供给所有ART患者，但应负责任使用，比例适当、伦理正当，并敏感于专业责任，使患者在辅助生殖过程中得到支持而非压力。美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG）建议，所有计划妊娠的夫妇使用标准化泛族裔ECS panel筛查113个基因。许多供者库现将ECS结果纳入供者档案，随着panel扩大，更多供者被发现为携带者，有时为非常罕见疾病。如上所述，专业指南建议遗传病携带者通常不应被接受为供者。研究人员认为，多数情况下这无医学基础；这种排除减少可捐赠供者数量，使获得供者配子更受限，并可能增加成本。因此，本研究回应当前临床困境而开展。
材料与方法：研究人员为回应当前供者库ECS报告的临床困境，成立多学科代表工作组，包括生殖医学临床医生、胚胎学家、生殖科学家、临床遗传学家和一名非专业利益相关者。工作组审查英国专业机构指南、国际建议和供者库ECS实践演变；进行相关文献综述，包括现有指南、共识声明和近期评估ECS在供者与受者人群中实施及结局的研究。该综述不是正式系统综述，而是依据关键同行评议出版物和当前英国监管框架形成指南。工作组还检查临床实践案例，以理解受者获得供者档案中ECS结果时经历的挑战。证据有限或矛盾时采用共识法；每条建议在组内讨论，以确保所提实践在临床上有意义、伦理上正当，并在英国监管背景下比例适当。指南迭代起草，所有作者参与修订，最终版本提交前经全体成员审核批准。无样本队列来源。
研究结果：
Scope of the guidance：本指南聚焦使用已接受ECS供者的配子，处理ECS结果解释与沟通，以及供者–受者选择方法，以支持ECS背景下的知情决策；同时指出ECS和互惠筛查后仍存在隐性疾病的残余风险。指南不涉及常染色体显性（autosomal dominant, AD）疾病或卵子、精子中新发变异。诊所应确保传达ECS局限性。文件面向临床医生、胚胎学家、生殖科学家、遗传咨询师及其他参与受者照护的专业人员，也向生育咨询师和监管者提供信息。指南适用于供精、供卵和双捐赠中供者已接受ECS的情况，不涵盖使用伴侣配子接受辅助受孕者的ECS选择，也不涉及产前或新生儿筛查项目。
Guidance for clinicians：
The place of ECS within current donor screening protocols：供者ECS不是强制性的；但受者常请求ART诊所指导解释携带者筛查结果及其对自身和子代的意义。论文附录1提供信息表供ART诊所调整使用。应引导受者理解所选供者已进行的遗传筛查程度，包括供者筛查的AR疾病数量和性质，以及显性遗传成人起病疾病不会直接检测，而是通过审查供者现有家族史评估。还应告知，尽管ECS可用于所有祖先背景的供者，但现有ECS panel的很多数据来自北欧祖先人群，因此在其他人群中，关于变异频率或致病性的了解少得多。
Understanding and interpreting ECS reports：
Variation in screening protocols and information provided by donor banks：检测基因越多，个体越可能被发现为AR遗传病携带者。一些供者库使用小panel（3–37个基因）并排除所有携带者；其他使用较大panel（283–500+个基因）并接受被发现为携带者的供者。一些供者库自行设定疾病患病率和严重度限制，拒绝某些携带者供者而接受其他。此类标准信息并非总能被受者或医疗专业人员轻易获取。当供者库与受者共享ECS结果时，信息范围从声明特定基因携带状态到提供所有筛查基因的完整ECS报告。一些供者库报告ECS结果但不提供结果意义的个性化指导，同时要求潜在受者或诊所签署文件，声明已由合适专业人员提供充分信息以理解携带状态和生殖风险。其他供者库可能提供携带状态的遗传匹配服务（常额外收费），但不披露供者或受者的携带状态。
Variation of genes included in ECS panels：ECS提供常为用户付费，供者库可根据商业考虑或感知的竞争优势自由选择ECS检测提供者，而非基于标准化临床或伦理标准。多数panel考虑基因变异在人群中的携带频率和相关疾病严重度。Panel可包括携带频率从1/4至大于1/500的基因变异。对某些疾病，导致较轻疾病形式或具有可变外显率或表现度的变异可能被报告。总之，ECS panel在建立时纳入的基因和较温和变异的报告方面存在显著差异。
Variation in reported carrier frequencies and residual risks quoted by ECS providers：为考虑受者使用已知携带状态供者的个性化生殖风险，应估计受者同样为携带者的概率。由于许多罕见隐性疾病的携带频率常未知，提供准确个性化风险估计具有挑战，且常超出多数生育诊所的专业范围和职责。商业提供者随ECS检测提供的携带频率表中风险估计存在变异。目前，供者库没有被强制要求共享遗传检测报告、披露所用商业ECS panel，或提供所检出疾病的群体携带频率，而这些均有助于受者做出知情决策。即使共享此类信息，基于人群的携带频率变异也提示，使用单一商业提供者（即检测供者的提供者）的数据可能不能准确反映受者的生殖风险。
Recommendation：应向潜在受者提供信息和支持，以理解隐性遗传、供者检测程度以及供者是否与携带状态相关。信息应包括检测局限性和残余风险。附录1提供可适应诊所使用的信息表。诊所应告知受者，其遗传祖先可能影响供者携带者筛查中ECS基因panel的适用性。供者库应提供供者所携带疾病的群体携带频率细节，以帮助患者咨询并促进生殖风险评估。
Psychological impact for gamete recipients; parity with those having treatment with their own gametes：使用供者配子的生育治疗可能是情绪化和复杂的过程，提供的信息应匹配受者需求，并考虑其个人风险感知和焦虑。诊所工作人员与受者的讨论应说明，任何受孕均涉及一定遗传风险，可根据个人家族史或祖先推荐一定水平筛查。ECS旨在降低普通人群中AR疾病本已较低的基线生殖风险。然而，知道供者AR携带状态会给受者增加额外步骤和考虑。受者可能希望花时间向诊所或合适合格专业人员寻求进一步建议，以在继续使用供者前理解选择。附录1信息表可能有助于此类讨论。
Recommendation：潜在受者应能选择其供者选择的ECS提供水平，携带者筛查按其可接受水平报告。由于供者ECS结果一旦产生通常构成供者档案一部分，可通过获取具有不同ECS政策的供者库来促进选择，包括不报告ECS、筛查有限或使用更广泛ECS panel的供者库。
Recipient screening and genetic counselling：维持供者配子受者与使用自体配子治疗者之间平等的一种选择，是应用使用自体配子伴侣中一方为已知隐性遗传病携带者时可用的筛查标准。然而，与生殖自主原则一致，受者是否进行携带者检测应仍由受者选择。向受者提供关于检测的潜在获益、局限性和对其情况影响的适当信息，可促进知情决策，同时尊重其在生殖照护中接受或拒绝检测的权利。在英国，当前国家卫生服务（National Health Service, NHS）指南建议，若生殖伴侣或家庭成员为已知携带者，且该疾病在待检测患者相关人群中的携带频率高达1/70，则进行筛查。换言之，当一方为已知携带者，而另一方对同一疾病的估计携带频率≥1/70时，建议携带者筛查。例如，若供者为携带者，疾病人群患病风险为1/100，则在未筛查受者情况下，子代出生患该病风险为0.25%（1/100除以4）。对患病率为1/70的疾病，子代风险为0.36%（1/70除以4）。
Recommendation：来自ECS的遗传信息应提供给所有受者。若供者所携带疾病在受者相关人群中等于或高于1/70，可提供检测以检查受者是否为同一疾病携带者，并给予适当遗传咨询。应用此指南阈值可与使用自体配子的夫妇所用方法保持一致。
Considerations for information provision：潜在受者应能从合适培训的专业人员（如遗传咨询师、专科临床医生和临床科学家）获得所需建议和遗传检测选择，同时理解这可能有成本影响并延迟治疗。受者和诊所应确保，若受者希望筛查AR疾病，检测由认证实验室使用经验证检测进行，并得到合适合格专业人员支持。应告知个体，检测后残余风险可能因所选检测提供者而异，且发现可能对其更广泛家庭有影响。
Recommendations：诊所应能提供内部或外部专业人员，帮助受者理解使用已确定为携带者的供者时的个性化携带风险，并理解选择，包括：接受估计生殖风险并继续治疗路径；选择在特定ECS panel上检测阴性的替代供者；选择未接受ECS的替代供者；对供者所携带疾病进行适当筛查。
Additional considerations：
Consideration for the donor-conceived child’s reproductive future：使用携带AR疾病供者配子所孕子代有50%机会成为携带者。尽管儿童期通常不提供携带者筛查，个体在达到生殖年龄时可能希望考虑携带者筛查，同时考虑当时可用的筛查选择和个人生殖计划。
Reconsideration of the status of donors diagnosed as carriers of an AR condition after the birth of an affected child：当前实践包括监测使用供者配子所孕儿童的先天异常和残疾；若怀疑遗传病，可进行遗传调查。若调查显示供者为与不良结局相关的AR疾病携带者，一些供者库可能限制未来使用或要求额外同意。这似乎与从一开始允许受者选择基于ECS报告为携带者的供者这一实践不一致。
Scenarios where understanding a carrier status can be complex：对某些隐性疾病，携带者可能有轻微症状或某些健康状况风险增加。在这些情况下，允许携带者供者捐赠的风险–获益比变得复杂，因为50%子代也将为携带者并可能表现症状。此外，受者对某些隐性疾病的风险可能取决于所识别的特定变异和ECS报告纳入标准。特定基因变异可根据其外显率（变异导致临床疾病的概率）以及与其他基因改变的相互作用而带来可变风险，如血红蛋白病；或同一基因中变异，如囊性纤维化跨膜传导调节因子（cystic fibrosis transmembrance conductance regulator, CFTR）相关疾病以及先天性肾上腺增生经典与非经典形式。受者应就特定变异与儿童健康的相关性获得适当建议。X连锁疾病倾向于在男性中表现，因为男性只有一条X染色体。女性可在两条X染色体之一携带疾病并经历轻微或无症状。一些ECS panel为所有供者包括X连锁疾病；然而，这对卵母细胞供者更相关。
Conveying the limitations of an ‘ECS screened’ donor：使用已接受携带者筛查的供者所孕儿童仍可能以与普通人群预期相似的频率发生先天异常或先天性残疾。受者应意识到ECS筛查不消除风险。受者应酌情获得产前和新生儿筛查信息。供者ECS阴性结果受panel基因和ECS提供者所报告变异的限制。除特定疾病外，由于基因复杂性和/或变异染色体位置，残余风险存在细微差别。例如，高达4%的脊髓性肌萎缩（spinal muscular atrophy, SMA）携带者可能得到假阴性结果（在撒哈拉以南血统个体中比例更高），因为其一条染色体上有两个SMN1拷贝，另一条染色体有缺失（[2 + 0]基因型）。
Consideration of preimplantation genetic testing of monogenic disease (PGT-M)：若供者和受者均被发现为同一疾病携带者，受者通常选择不同供者。对于HFEA批准的条件，当报告活产患儿后风险变得明显，且受者希望使用同一供者进行同胞孕育时，植入前单基因病遗传检测（preimplantation genetic testing of monogenic disease, PGT-M）可能是选择。然而，这很可能取决于供者配子进一步样本的可用性，以及供者同意其DNA用于PGT-M分析。
Recommendations for collaboration and training：需要审查和实施当前ECS指南，以确保方法一致性，并为专业人员和患者提供透明信息。ECS提供者给出的携带者频率存在变异，且在不同人群群体间并不总是一致。合作汇总中央参考资源将带来益处。基因组学和基因组咨询已纳入英国生殖科学科学家培训项目（Scientist Training Programme, STP）课程。这可提供机会，使临床科学家接受培训以支持受者。专业机构可开设临床医生和临床科学家培训课程，传授向配子捐赠受者提供遗传学信息的基本知识。
讨论与结论翻译：研究人员认为，供者通常不应为AR基因杂合子的概念不一致；在筛查足够广泛时，所有个体都可能至少是一种AR疾病携带者。排除携带者供者可能减少合格供者数量，限制供者配子可及性并可能增加成本，且对无健康影响的携带状态缺乏医学基础。讨论强调应通过信息提供、遗传咨询、受者检测选择和供者–受者匹配策略支持知情决策，并尊重生殖自主。研究结论翻译：需要审查和实施当前ECS指南，以确保方法一致性并为专业人员和患者提供透明信息；ECS提供者给出的携带者频率存在变异，且在不同人群群体间并不总是一致，合作汇总中央参考资源将有益；基因组学和基因组咨询已纳入英国生殖科学科学家培训项目课程，可为临床科学家支持受者提供培训机会；专业机构可开设培训课程，向临床医生和临床科学家传授向配子捐赠受者提供遗传学信息的基本知识。
