《Food and Chemical Toxicology》：Integrating epidemiology and mechanistic studies links PFAS exposure to ocular diseases and implicates PFOS-associated glaucoma risk through the PI3K/Akt-MMP3 axis
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摘要全氟烷基物质（PFAS）对健康构成风险，但其与青光眼、白内障和年龄相关性黄斑变性之间的关联仍不确定。首先，利用美国国家健康与营养检查调查（NHANES，2005-2008年）数据进行横断面分析，采用多重logistic回归和混合模型，包括加权分位数和（WQS）、分位数g计
摘要
全氟烷基物质（PFAS）对健康构成风险，但其与青光眼、白内障和年龄相关性黄斑变性之间的关联仍不确定。首先，利用美国国家健康与营养检查调查（NHANES，2005-2008年）数据进行横断面分析，采用多重logistic回归和混合模型，包括加权分位数和（WQS）、分位数g计算（QGC）和贝叶斯核机器回归（BKMR），探讨单一及混合PFAS暴露与眼部疾病的关系。其次，采用孟德尔随机化方法进一步探讨全氟辛烷磺酸（PFOS）与青光眼的关联。第三，采用网络毒理学和体外实验生成机制性假设。横断面结果显示，PFOS与青光眼、PFNA与白内障之间呈正相关。按性别分层分析显示，女性中PFOS与青光眼正相关，男性中PFDA与青光眼正相关、PFNA与白内障正相关。混合模型提示PFOS可能是青光眼风险的驱动因素。敏感性分析结果与主要发现总体一致。孟德尔随机化支持PFOS与青光眼的正相关关系。网络毒理学和体外实验表明，PFOS可激活PI3K/Akt信号通路并降低基质金属蛋白酶3（MMP3）的表达。LY294002处理部分恢复了MMP3的表达，支持PI3K/Akt信号通路在该反应中的作用。这些结果表明，PI3K/Akt-MMP3轴可能参与PFOS诱导的小梁网细胞细胞外基质变化。
引言
全氟烷基和多氟烷基物质（PFAS）是一类合成含氟有机化合物。其分子中强碳-氟键赋予独特的物理化学性质（Buck等，2011；Evich等，2022）。自20世纪40年代以来，全球氟聚合物年产量已超过23万吨（Evich等，2022；National Academies of Sciences等，2022）。PFAS具有卓越的化学稳定性，兼具疏水和疏油性，被广泛应用于各行业和消费品中（Gaines，2023；Glüge等，2020）。然而，这种高稳定性也使PFAS难以在自然环境中降解，使其能够经水、空气和土壤长距离迁移并长期存在。最终，它们在生物体内蓄积，成为全球性污染物（Evich等，2022；Li等，2018；Xu等，2020；Zhang等，2023）。大量监测表明，动物性食品——尤其是鱼类、海鲜、肉类和乳制品——是膳食PFAS暴露的主要来源，而PFAS从食品接触材料向食品的迁移构成另一条暴露途径。该迁移过程受食品脂肪含量、湿度和pH等多种相互影响的因素制约，可导致慢性膳食暴露、生物蓄积及多种不良健康结局（Li等，2026；Roth等，2020）。此外，作为一种持久性环境污染物，PFOS可能引起生殖和发育问题（Qiu等，2021；Qu等，2021）。尽管PFOS等物质已被列入国际公约限制清单，但其在全球环境中的存在仍十分广泛，其在人体血液中的半衰期长达5.4年。美国环境保护署等机构已制定饮用水中PFAS的强制标准，进一步凸显其作为持久性有机污染物对公共健康的严重威胁（Fenton等，2021；Liang等，2022；Olsen等，2007；美国环境保护署，2026）。大量研究表明，人类广泛暴露于PFAS，且与多系统不良健康效应密切相关，包括肝肾毒性、代谢紊乱、生殖和发育障碍及神经毒性（Ding等，2020；He等，2023；Li等，2023；Roth等，2021；Wu等，2024；Zhou等，2023）。
与此同时，全球人口面临的视觉健康负担日益加重。眼部疾病已成为全球视力丧失和盲的主要病因，影响约22亿人。白内障、青光眼和年龄相关性黄斑变性（ARMD）是导致盲的三种主要慢性眼病（Bourne等，2017；Collaborators，2021；De La Cruz等，2021；Jani等，2024；Wang等，2025）。随着老龄化人口增加，眼部疾病患者将越来越多，给个人和社会带来巨大负担（Cumberland和Rahi，2016；Varma等，2021；Zhu等，2024）。在这三种疾病中，青光眼是全球永久性视力丧失的主要原因（Tham等，2014）。青光眼可导致视神经不可逆损伤，且早期症状较为隐匿（Collaborators，2021；Soh等，2021）。因此，识别和控制可改变的风险因素（如环境暴露）对于一级预防至关重要。尽管白内障可通过手术治疗，但医疗可及性和经济负担仍构成挑战。此外，通过补充特定营养素可延缓ARMD的进展（Chew等，2013；Yan等，2019）。
尽管PFAS的系统毒性和主要年龄相关性眼病的公共健康负担已得到广泛认识，但目前鲜有横断面研究探讨两者之间的潜在联系。现有PFAS毒理学系统综述很少评估其对眼部组织健康的影响（Borghese等，2022；Botelho等，2025；Steenland和Winquist，2021）。仅少数研究初步报告了PFAS与白内障或ARMD的横断面关联，且缺乏对不同PFAS与主要眼病之间关联的系统分析。此外，尚未有研究深入探讨其关联或机制（Chen等，2025；Liu等，2025）。
本研究旨在填补上述公认的研究空白，系统探讨PFAS暴露与白内障、青光眼和ARMD之间的关联及其潜在生物学机制。首先，开展横断面研究，探索PFAS暴露与三种眼病之间的关系。其次，采用孟德尔随机化方法进一步验证这些关联。随后，通过网络毒理学与公共数据库基因组数据的整合，筛选并优先确定关键分子靶点及相关信号通路，生成潜在的机制性假设。最后，通过体外实验在分子水平上探索核心机制性假设。综合而言，本研究试图构建一条完整的证据链，涵盖关联分析、关联强化、机制预测和实验验证，以提供新的科学证据，有助于阐明PFAS在青光眼、白内障和ARMD发病机制中的作用。同时，本研究也力求为相关环境健康风险的早期预防和控制提供理论指导。
章节摘要
数据来源与研究人群
美国国家健康与营养检查调查（NHANES）采用复杂的分阶段概率抽样设计。本研究分析了2005-2008年NHANES数据库的数据，包括20,497名参与者。多氟烷基和全氟烷基物质（PFAS）的血清水平在一项代表12岁及以上人群三分之一的子样本中进行测量。图S1显示，若参与者缺乏血清PFAS浓度信息，则将其排除在本研究分析之外，并满足以下条件：
参与者基本特征
表1展示了患有和未患眼部疾病参与者的基本人口学特征。研究共纳入583名参与者，包括388名女性（66.6%）和195名男性（33.4%）。与未患病者相比，青光眼患者在年龄上存在显著差异。白内障患者在年龄、婚姻状况、贫困收入比（PIR）、种族、体质指数（BMI）和高血压方面存在显著差异。ARMD患者在年龄、种族和BMI方面存在显著差异。此外，PFOS
讨论
本研究整合了NHANES数据库横断面分析、网络毒理学、GEO数据库挖掘和体外细胞实验，发现PFOS暴露与青光眼风险显著正相关，PFNA暴露与白内障风险显著正相关。此外，在男性中，PFDA和PFNA暴露分别与青光眼和白内障风险正相关；而在女性中，PFOS暴露与
结论
综上所述，研究结果表明，PFNA暴露与白内障风险正相关，PFOS暴露与青光眼风险正相关。此外，在男性中，PFDA和PFNA暴露分别与青光眼和白内障风险正相关；在女性中，PFOS暴露与青光眼风险正相关。此外，体外研究结果支持PI3K/Act信号通路参与PFOS相关的MMP3下调，这可能有助于
CRediT作者贡献声明
程德民：验证、监督、项目管理、方法学、调查研究、正式分析、概念化。赵新元：撰写—审稿与编辑、撰写—初稿、监督、项目管理、方法学、调查研究、正式分析、概念化。田梦欣：撰写—审稿与编辑、撰写—初稿、软件、项目管理、方法学、正式分析、数据整理、概念化。沈曾旭：撰写—初稿，
未引用参考文献
Chen等，2025；Li等，2025；Liu等，2025；Medicine等，；Copyright 2022 National Academy of Sciences，2022；Wu等，2024；Wu等，2024；Zhu等，2024。
利益冲突声明
作者声明不存在任何已知的经济利益冲突或个人关系可能影响本文所述工作的独立性。
资金来源
本研究得到国家自然科学基金（82574142，82504379）、江苏省基础研究计划（BK20250941）、南通市自然科学基金（项目编号：JC2024026）、江苏省研究生研究与实践创新计划（KYCX25_3825，KYCX25_3831）以及南通大学学生创新训练计划项目（202510304065，202510304061）的资助。
利益冲突声明
作者声明不存在任何已知的经济利益冲突或个人关系可能影响本文所述工作的独立性。
致谢
作者向所有参与本研究的参与者致以诚挚的感谢，感谢他们对本研究做出的宝贵贡献。我们衷心感谢美国国家卫生统计中心的工作人员，感谢其在国家健康与营养检查调查（NHANES）数据的设计、收集、管理和公开发布方面所做的工作。本研究的开展也得益于公共数据库和资源的支撑。我们感谢基因表达综合数据库（GEO）团队、全基因组
田梦欣|濮文霞|程心航|沈曾旭|费岳|江露瑶|孙明晶|王紫涵|肖静|程德民|赵新元
